研究課題
基盤研究(B)
本研究で我々は、直鎖状ユビキチン鎖を生成するLUBACユビキチンリガーゼ(E3)と会合し、付加的に複雑なユビキチン鎖生成に関わる2種の新規RING型E3を見出した。そのうちLUBAC-associated protein 1(LAP1)はLUBAC機能を抑制し、細胞死応答に影響を与えるが、LAP2はLys63鎖生成を介してNF-κBシグナルをさらに亢進させることを突き止めた。
最近、ユビキチン鎖は均一の連結鎖で構成されるのではなく、分岐鎖や混合鎖など複数の連結鎖からなる複雑な形態を呈することで、多彩な細胞機能を微調節することが明らかになってきた。本研究で我々は、直鎖状ユビキチン鎖生成を介して炎症や免疫制御に重要なNF-κBシグナル経路を活性化するLUBACユビキチンリガーゼ(E3)と共役する2種の新規E3(LAP1とLAP2)を見出し、炎症・細胞死への影響を解明した。LUBACとLAP1、LAP2との相互作用は、炎症や細胞死を制御しており、神経変性疾患におけるユビキチン陽性封入体の経時的な凝集、タンパク質分解に対す抵抗性、炎症の遷延、細胞死に関わる可能性がある。
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