DNA二重鎖切断応答シグナルに応じた神経病態の決定機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02624
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 宮本 達雄 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (40452627)
• 研究分担者: 阿久津 シルビア夏子 (AkutsuSilviaNatsuko) 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (10822299) ; 松浦 伸也 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (90274133)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: DNA修復欠損症 / DNA修復遺伝子欠損症 / ゲノム編集技術 / DNA損傷修復欠損症 / DNA修復遺伝子 / ゲノム編集 / 疾患モデル / DNA損傷修復 / 遺伝子改変動物

研究成果の概要

DNA二本鎖切断修復酵素MRE11ヌクレアーゼをコードするMRE11遺伝子は、変異タイプによって「運動失調」または「小頭症」の原因遺伝子となる。本研究では、ゲノム編集技術を用いて、MRE11 c.658A>Cスプライシング変異（小頭症型）とp.A47V変異（運動失調型）を導入したマウスを作製した。MRE11 c.658A>Cスプライシング変異ホモマウスは、ヒトと異なり、正常発生をした。一方で、MRE11 p.A47V変異ホモマウスは、ヒト同様にミオクローヌス様症状を示しており、神経変性疾患研究の有用な疾患モデル動物であることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で作製したMRE11 A47Vミスセンス変異ホモ接合マウスは、神経変性疾患研究にとって有用なモデルマウスとして活用できる。また、本マウスの雄は生殖能力を有しているが、雌は不妊であった。本研究の予期せぬ成果として、MRE11の生殖細胞形成における寄与に性差があることが示されたと同時に、MRE11 A47Vミスセンス変異ホモ接合マウスは、生殖研究における新たな疾患モデルとして有用であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Space radiation biology for “Living in Space” (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa S, Nagamatsu A, Nenoi M, Fujimori A, Kakinuma S, Katsube T, Wang B, Tsuruoka C, Shirai T, Nakamura AJ, Sakaue-Sawano A, Miyawaki A, Harada H, Kobayashi M, Kobayashi J, Kunieda T, Funayama T, Suzuki M, Miyamoto T, Hidema J, Yoshida Y, Takahashi A.
  • 雑誌名: BioMed Res Int. 巻: 2020 号: 1 ページ: 4703286-4703286
  • DOI: 10.1155/2020/4703286
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insufficiency of ciliary cholesterol in hereditary Zellweger syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Hosoba K, Itabashi T, Iwane AH, Akutsu AN, Ochiai H, Saito Y, Yamamoto T, Matsuura S
  • 雑誌名: EMBO Journal 巻: - 号: 12
  • DOI: 10.15252/embj.2019103499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel CDK-independent function of p27Kip1 in preciliary vesicle trafficking during ciliogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukimoto Hiroki、Miyamoto Tatsuo、Kiyono Tohru、Wang Shujie、Matsuura Shinya、Mizoguchi Akira、Katayama Naoyuki、Inagaki Masaki、Kasahara Kousuke
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 527 号: 3 ページ: 716-722
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.048
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genome-wide association meta-analysis identifies GP2 gene risk variants for pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin Y, Nakatochi M, Hosono Y, Ito H, Kamatani Y, Inoko A, Sakamoto H, Kinoshita F, Kobayashi Y, Ishii H, Yamaji T,et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 3175-3175
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16711-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Premature aging syndrome showing random chromosome number instabilities with CDC20 mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita Harumi、Sasaki Takashi、Miyamoto Tatsuo、Akutsu Silvia Natsuko、Sato Showbu、Mori Takehiko、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro、Suzuki Hisato、Kosaki Kenjiro、Matsuura Shinya、Matsubara Yoichi、Amagai Masayuki、Kubo Akiharu
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 19 号: 11 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1111/acel.13251
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ゲノム編集技術を用いた培養細胞における疾患モデリング (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄, 藤田和将, 松浦伸也
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 273 ページ: 20977-20982
• [雑誌論文] Applications of Genome Editing Technology in Research on Chromosome Aneuploidy Disorders (2020)
  • 著者名/発表者名: Akutsu Silvia Natsuko、Fujita Kazumasa、Tomioka Keita、Miyamoto Tatsuo、Matsuura Shinya
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 1 ページ: 239-239
  • DOI: 10.3390/cells9010239
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of Functional Primary Cilia in Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki Daisuke、Kobayashi Yuki、Okada Tomoya、Miyamoto Tatuso、Takei Nobuyuki、Sekino Yuko、Koganezawa Noriko、Shirao Tomoaki、Saito Yumiko
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1736-1744
  • DOI: 10.1007/s11064-019-02806-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coordinated regulation of the dorsal-ventral and anterior-posterior patterning of Xenopus embryos by the BTB/POZ zinc finger protein Zbtb14 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi-Suzuki Kimiko、Konishi Hidenori、Miyamoto Tatsuo、Nagata Tomoko、Uchida Misa、Suzuki Atsushi
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 60 号: 3 ページ: 158-173
  • DOI: 10.1111/dgd.12431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Albatross/FBF1 contributes to both centriole duplication and centrosome separation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoko A, Yano T, Miyamoto T, Matsuura S, Kiyono T, Goshima N, Inagaki M, Hayashi Y.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 23 号: 12 ページ: 1023-1042
  • DOI: 10.1111/gtc.12648
  • 査読あり
• [雑誌論文] ゲノム編集を用いた遺伝性疾患の治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、阿久津シルビア夏子、松浦伸也
  • 雑誌名: 生物の科学 遺伝 巻: 6 ページ: 599-605
• [学会発表] 一次繊毛解析に適した数種のGタンパク質共役型受容体の選択と機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林勇喜、西村宣哉、徳永優希、宮本達雄、斎藤祐見子
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] iPSC reprogramming-mediated aneuploidy correction in autosomal trisomy syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Silvia Natsuko Akutsu, Tatsuo Miyamoto, Keita Tomioka, Daiju Oba, Hirofumi Ohashi, Shinya Matsuura
  • 学会等名: The 5th International Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster Medical Science
  • 国際学会
• [学会発表] 繊毛病としてのペルオキシソーム形成不全症・Zellweger症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、細羽康介、板橋岳志、岩根敦子、阿久津シルビア夏子、落合博、斎藤裕見子、山本卓、松浦伸也
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] 染色体分配異常を伴う新規早老症患者におけるCDC20遺伝子変異の同定と分子病態の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田 春美、佐々木 貴史、宮本 達雄、阿久津シルビア夏子、佐藤 尚武、 森 毅彦、中林 一彦、秦 健一郎、鈴木 寿人、小崎 健次郎、松浦 伸也、 松原 洋一、天谷 雅行、久保 亮治
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] 機能ゲノミックスを用いた放射線感受性個人差を規定する遺伝素因の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄, 冨岡啓太, 藤田和将, 阿久津シルビア夏子, 工藤美樹, 小林正夫, 岡田賢, 田内広, 松浦伸也
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第63回大会
• [学会発表] Peroxisomes ensure to supply cholesterol into the ciliary membrane : a lesson from a peroxisome-biogenesis disorder Zellweger syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatsuo Miyamoto, Kosuke Hosoba, Takeshi Itabashi, Atsuko H. Iwane, Silvia Natsuko Akutsu, Hiroshi Ochiai, Yumiko Saito, Takashi Yamamoto, Shinya Matsuura
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] コレステロールの繊毛への輸送に関与する繊毛-ペロキシソーム伝達機構解明に向けた３D-CLEM(光-電子相関顕微鏡法)観察 (2020)
  • 著者名/発表者名: 板橋 岳志、宮本 達雄、細羽 康介、岩根 敦子
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] コレステロールの繊毛への輸送に関与する繊毛-ペロキシソーム伝達機構の3D形態観察 (2020)
  • 著者名/発表者名: 板橋 岳志, 宮本 達雄，細羽 康介，岩根 敦子
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会 第７６回学術講演会
• [学会発表] Quantitative evaluation of the NBS1 I171V variant on radiosensitivity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomioka K, Fujita K, Akutsu SN, Tauchi H, Yamamoto T, Kobayashi M, Kudo Y, Miyamoto T, Matsuura S.
  • 学会等名: The 4th International Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster Medical Science
  • 国際学会
• [学会発表] 放射線感受性の遺伝的個人差を規定する候補素因としてのNBS1遺伝子I171V多型の定量 (2019)
  • 著者名/発表者名: 冨岡啓太、Silivia Natsuko Akutsu、柳原啓見、田内広、山本卓、小林正夫、工藤美樹、宮本達雄、松浦伸也
  • 学会等名: 第60回原子爆弾後障害研究会
• [学会発表] CRISPR-ObLiGaRe法を用いたiPS細胞における蛍光核標識によるモザイク・トリソミー21のモデル細胞系の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: Silvia Natsuko Akutsu、落合博、山本卓、大橋博文、宮本達雄、松浦伸也
  • 学会等名: 日本ゲノム編集学会第4回大会
• [学会発表] ゲノム編集技術を用いたオーファン繊毛病の病因・病態解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄
  • 学会等名: 愛知医科大学 病理学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 中枢性Gタンパク質共役型受容体を介する一次繊毛縮退ーRNAseqによる調節分子の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斎藤祐見子, 友重桜子 , 宮本達雄, 小林勇喜
  • 学会等名: Neuro 2019
• [学会発表] Generation of Down Syndrome iPS cells targeted with fluoresence marker in chromosome 21 using genome editing technology (2019)
  • 著者名/発表者名: Silvia Natsuko Akutsu, Tatsuo Miyamoto, Keita tomioka, Hiroshi Ochiai, Takashi Yamamoto, Hirofumi Ohashi, Shinya Matsuura
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] NBS1遺伝子I171V多型の放射線感受性に対する定量的評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 冨岡啓太、阿久津シルビア夏子、柳原啓見、田内広、山本卓、小林正夫、工藤美樹、宮本達雄、松浦伸也
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第62回大会
• [学会発表] DNA二重鎖切断修復を標的とした放射線治療薬の取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 田内広、海野昌喜、松浦伸也、宮本達雄、鈴木啓司
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第62回大会
• [学会発表] 放射線感受性の遺伝的個人差を規定する候補素因としてのNBS1遺伝子I171V多型の逆遺伝学的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 冨岡啓太、阿久津シルビア夏子、柳原啓見、田内広、山本卓、小林正夫、工藤美樹、宮本達雄、松浦伸也
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 「マンモスを再生せよ」に見るゲノム編集 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄
  • 学会等名: 科学道100冊・サイエンスカフェ（東広島市産業振興課）
  • 招待講演
• [学会発表] Generation of NBS1 I171V knock-in mice using genome editing technology (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuo Miyamoto, Keita Tomioka, Silvia Natsuko Akutsu, Hiroshi Tauchi, Shinya Matsuura
  • 学会等名: The 3rd International Symposium of the Next network-type Joint Usage / Research Center for Radiation Disaster Medical Science
  • 国際学会
• [学会発表] 放射線に対する強さ・弱さの個人差を決める遺伝子変化の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、冨岡啓太、阿久津シルビア夏子、松浦伸也
  • 学会等名: ふくしま県民公開大学
• [学会発表] Exprimental trials for the chromosome aneuploidy correction in Down syndrome cell lines (2018)
  • 著者名/発表者名: Silvia Natsuko Akutsu, Tatsuo Miyamoto, Hrofumi Ohashi, Shinya Matsuura
  • 学会等名: 第43回中国地区放射線影響研究会
• [学会発表] 一塩基編集技術を用いた遺伝性小頭症の病因・病態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄, Silvia Natsuko Akutsu, 松浦伸也
  • 学会等名: 日本生化学第91回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 環境センサー「一次繊毛」機能アッセイ系の構築に向けて (2018)
  • 著者名/発表者名: 斎藤裕見子、三木大輔、宮本達雄、関野祐子、白尾智明、小林勇喜
  • 学会等名: 日本神経化学会
  • 招待講演
• [学会発表] Synthesis-Dependent-Strand Annealingに依存したssODNノックインの可能性：ssODN導入マウス作製からの知見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄, Silvia Natsuko Akutsu,田中貴雄, 山本卓, 松浦伸也
  • 学会等名: 第3回日本ゲノム編集学会年会
• [学会発表] ヒト培養細胞におけるゲノム編集を用いた遺伝性小頭症の病因・病態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄, Silvia Natsuko Akutsu, 松浦伸也
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第63回大会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム編集技術を用いたNBS1 I171Vノックインマウスの作製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、Silvia Natsuko Akutsu、田内広、松浦伸也
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第61回大会
• [学会発表] Experimental strategies for the chromosome therapy in Down Syndrome cell (2018)
  • 著者名/発表者名: Silvia Natsuko Akutsu, Tatsuo Miyamoto, Hirofumi Ohashi, Shinya Matsuura
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第61回大会
• [学会発表] ゲノム編集技術を用いたナイミーヘン症候群原因遺伝子NBS1 I171V多型ノックインマウスの作製 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、冨岡啓太、阿久津シルビア夏子、山本卓、田内広、松浦伸也
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ゲノム不安定性が引き起こす加齢性皮膚疾患の分子病態解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保亮治、藤田春美、佐々木貴史、中林一彦、宮本達雄、小崎健次郎
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [図書] 実験医学別冊・完全版 ゲノム編集実験スタンダード （山本卓、佐久間哲史 編） (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、藤田和将、阿久津シルビア夏子、松浦伸也
  • 総ページ数: 386
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122443