I型インターフェロンが誘導するB細胞機能の二面性と自己免疫疾患病態の理解

• 研究課題/領域番号: 18H02626
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49010:病態医化学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 馬場 義裕 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (20415269)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: B細胞 / インターフェロン / IL-10 / 自己免疫疾患 / 制御性B細胞 / I型インターフェロン

研究成果の概要

I型インターフェロン(IFN-I)が、自己免疫疾患に対して病態の増悪と抑制の二面性を持つことが知られるが、その分子機序は不明である。本研究では、IFN-Iに対するB細胞応答を検証することで、その疑問にアドレスした。その結果、ヒトB細胞がIFN-I の刺激でIL-10を産生するプラズマブラストを誘導することを見出し、その性状を明らかにした。また、このIL-10産生B細胞がT細胞増殖を抑制することを示した。マウスB細胞において、TLRアゴニストによるプラズマ細胞分化の仕組みは不明な点が多いが、IFN-Iが協調して働くIL-10産生と非産生プラズマ細胞分化シグナルの存在を示唆する知見を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

高齢化社会を迎えた先進国では自己免疫患者数の増加が大きな問題となっているが、その発症原因は不明であり、治療法も限定的である。制御性B細胞の分化がIFNで誘導されるという知見は、自己免疫疾患を抑制するB細胞を増幅させて治療に用いる方法に重要な情報となると考えられる。また、TLRアゴニストとIFN-Iのクロストークにより、自己免疫を増悪する抗体産生プラズマブラストから抑制するプラズマブラストへ分化の方向性を制御する可能性を示唆しており、プラズマ細胞分化の新規分子機構となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Generation and characterization of CD19-iCre mice as a tool for efficient and specific conditional gene targeting in B cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Saito Y, Ono C, Kawata K, Baba A, Baba Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 11 号: 1 ページ: 5524-5524
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84786-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tet2 and Tet3 in B cells are required to repress CD86 and prevent autoimmunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S. Ise, W. Inoue, T. Ito, A. Ono, C. Shima, Y. Sakakibara, S. Nakayama, M. Fujii, K. Miura, I. Sharif, J. Koseki, H. Koni, P. A. Raman, I. Li, Q. Z. Kubo, M. Fujiki, K. Nakato, R. Shirahige, K. Araki, H. Miura, F. Ito, T. Kawakami, E. Baba, Y. Kurosaki, T.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 21 号: 8 ページ: 950-961
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0700-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TRPM5 Negatively Regulates Calcium-Dependent Responses in Lipopolysaccharide-Stimulated B Lymphocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi Taiki、Okumura Ryu、Ono Chisato、Okuzaki Daisuke、Kawai Takafumi、Okochi Yoshifumi、Tanimura Natsuko、Murakami Mari、Kayama Hisako、Umemoto Eiji、Kioka Hidetaka、Ohtani Tomohito、Sakata Yasushi、Miyake Kensuke、Okamura Yasushi、Baba Yoshihiro、Takeda Kiyoshi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 31 号: 10 ページ: 107755-107755
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107755
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B Cell Receptor Signaling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Baba Y.
  • 雑誌名: Adv. Exp. Med. Biol. 巻: 1254 ページ: 23-36
  • DOI: 10.1007/978-981-15-3532-1_2
  • ISBN: 9789811535314, 9789811535321
• [雑誌論文] Heterogeneous subsets of B-lineage regulatory cells (Breg cells). (2020)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Saito Y, Kotetsu Y.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 32 号: 3 ページ: 155-16
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz068
• [雑誌論文] GPR40 activation initiates store-operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic β-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Usui R, Yabe D, Fauzi M, Goto H, Botagarova A, Tokumoto S, Tatsuoka H, Tahara Y, Kobayashi S, Manebe T, Baba Y, Kurosaki T, Herrera PL, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 15562-15562
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52048-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The COMMD3/8 complex determines GRK6 specificity for chemoattractant receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakai Akiko、Fujimoto Jun、Miyata Haruhiko、Stumm Ralf、Narazaki Masashi、Schulz Stefan、Baba Yoshihiro、Kumanogoh Atsushi、Suzuki Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 216 号: 7 ページ: 1630-1647
  • DOI: 10.1084/jem.20181494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 3．アレルギー発症と制御におけるB細胞の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤雄一、馬場義裕
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 68 号: 6 ページ: 661-667
  • DOI: 10.15036/arerugi.68.661
  • NAID: 130007678533
  • ISSN: 0021-4884, 1347-7935
• [雑誌論文] The COMMD3/8 complex is a determinant of GRK6 specificity for chemoattractant receptors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakai A, Fujimoto J, Haruhiko M, Stumm R, Narazaki M, Schulz S, Baba Y, Kumanogoh A, Suzuki K.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitive detection of fluorescence in western blotting by merging images (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Yukari、Higa Shinichiro、Iwasaki Takeshi、Matsumoto Tomoya、Maehara Kazumitsu、Harada Akihito、Baba Yoshihiro、Fujita Masatoshi、Ohkawa Yasuyuki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 1 ページ: 0191532-0191532
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0191532
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] B細胞の免疫応答制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 学会等名: 第16回皮膚免疫疾患研究会
  • 招待講演
• [学会発表] B細胞による自己免疫疾患制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 学会等名: 免疫と神経疾患オンラインセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] B細胞はどのようにして免疫応答を制御するのか (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 学会等名: 第93回染色体工学研究センターセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] B細胞の免疫応答制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 学会等名: がん免疫セミナー(千葉）
  • 招待講演
• [学会発表] B細胞の免疫応答制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 学会等名: がん免疫セミナー（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫反応を抑制するB細胞 (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 学会等名: 第18回レジェンドセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Fcrl5 in B cell immune response and peripheral tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono C, Kochi Y, Tanaka S, Yamamoto K, Baba Y.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Ten-eleven translocaion (Tet) in B cells prevent autoimmunity (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Ise W, Kurosaki T, Baba Y.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Development of IL-17A+ Vγ6γδ T cells in mouse thymus (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatano S, Tun X, Matsumoto M, Baba Y, Yoshikai Y.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Humoral immunity and diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] B細胞による炎症制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 学会等名: 第 9 回中国免疫不全症研究会
  • 招待講演
• [図書] 「B細胞分化」標準免疫学 (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場義裕
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260042383
• [図書] 制御性B細胞と疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川上亮、馬場義裕
  • 出版者: 先端医学社 炎症と免疫