胃癌オルガノイドと早期反応性マーカーによる新しい抗癌剤効果予測システムの構築

• 研究課題/領域番号: 18H02631
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 塚本 善之 大分大学, 医学部, 助教 (00433053)
• 研究分担者: 泥谷 直樹 大分大学, 医学部, 准教授 (80305036) ; 守山 正胤 大分大学, 医学部, 教授 (90239707) ; 平下 有香 大分大学, 医学部, 医員 (70771955)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2020年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2019年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 癌オルガノイド / 早期反応性マーカー / 抗癌剤 / オルガノイド / 胃癌 / 感受性試験 / 個別化医療 / 抗がん剤

研究成果の概要

抗癌剤の効果は患者により異なるため、適した抗癌剤を選択する効果予測法の開発が必須である。我々は抗癌剤処理後に感受性と相関して変動する因子を早期反応性マーカー（ERM:Early Response Marker）として提唱してきた。また近年、癌組織の培養技術（癌オルガノイド）が確立されつつある。本研究は、ERMと癌オルガノイドを組み合わせた新しい効果予測法の構築を目的とした。まず癌オルガノイドを樹立して抗癌剤感受性を解析した。そして各抗癌剤についてERMを探索し、in vitro, in vivoで検出できるか検証した。本研究より、ERMと癌オルガノイドによる効果予測法の有用性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は抗癌剤効果予測法の確立を目指すものであり、癌化学療法適応患者が対象となる。例えば、国内で食道、胃、大腸、膵癌の化学療法適応患者は年間99,000人である（2016年度厚労省）。抗癌剤効果は患者により異なる。副作用の低減と高い治療効果のためには適した抗癌剤の選択、すなわち個別化医療が必須である。現行のがん個別化医療は遺伝子異常を標的とした分子病的薬が使われているため、遺伝子異常を標的としない抗癌剤の効果予測は困難である（細胞障害性抗癌剤など）。本研究はその課題を解決し、遺伝子異常では効果予測が困難な抗癌剤の効果予測法確立を目指しており、より多くの癌患者の個別化医療に貢献すると確信する。

研究成果

• [国際共同研究] Hubrecht Institute (Clevers group)(オランダ)
• [国際共同研究] Hubrecht Institute(オランダ)
• [雑誌論文] Early response in phosphorylation of ribosomal protein S6 is associated with sensitivity to trametinib in colorectal cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirashita Yuka、Tsukamoto Yoshiyuki、Kudo Y、Kakisako D、Kurogi S、Hijiya Naoki、Nakada C、Uchida T、Hirashita T、Hiratsuka T、Akagi T、Ueda Y、Shiroshita H、Etoh T、Mizukami K、Honda K、Okimoto T、Kodama M、Inomata M、Moriyama Masatsugu、Murakami K
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: - 号: 8 ページ: 1036-1047
  • DOI: 10.1038/s41374-021-00590-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of ZNF395 Drives Progression of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma through Enhancement of Growth Potential. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurogi S, Hijiya N, Hidano S, Sato S, Uchida T, Tsukamoto Y, Nakada C, Yada K, Hirashita T, Inomata M, Murakami K, Takahashi N, Kobayashi T, Moriyama M.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 2021 号: 5 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1159/000514593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DUSP4 is involved in the enhanced proliferation and survival of DUSP4-overexpressing cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ratsada P, Hijiya N, Hidano S, Tsukamoto Y, Nakada C, Uchida T, Kobayashi T, Moriyama M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 528 号: 3 ページ: 586-593
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A transgenic mouse expressing miR-210 in proximal tubule cells shows mitochondrial alteration: possible association of miR-210 with a shift in energy metabolism. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakada C, Hijiya N, Tsukamoto Y, Yano S, Kai T, Uchida T, Kimoto M, Takahashi M, Daa T, Matsuura K, Shin T, Mimata H, Moriyama M.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: in press 号: 1 ページ: 12-25
  • DOI: 10.1002/path.5394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasive intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: relationships between mural nodules detected on thin-section contrast-enhanced MDCT and invasive components. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamei N, Yamada Y, Hijiya N, Takaji R, Kiyonaga M, Hongo N, Ohta M, Hirashita T, Inomata M, Matsumoto S.
  • 雑誌名: Abdom Radiol 巻: 44 号: 9 ページ: 3139-3147
  • DOI: 10.1007/s00261-019-02084-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Examine the Availability and Safety of Mucosal Cutting Biopsy Technique for Diagnosis of Gastric Submucosal Tumor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizukami K, Matsunari O, Ogawa R, Hirashita Y, Okamoto K, Fukuda K, Sonoda A, Akiyama H, Ozaka S, Kawahara Y, Okimoto T, Kodama M, Murakami K.
  • 雑誌名: Gastroenterol Res Pract 巻: 3121695 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1155/2019/3121695
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of a Novel Anti-H. pylori Antibody Detection Kit by Latex Turbidimetric Immunoassay. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kodama M, Okimoto T, Mizukami K, Fukuda K, Ogawa R, Okamoto K, Matsunari O, Wada Y, Hirashita Y, Murakami K.
  • 雑誌名: Clin Lab 巻: 65 号: 06/2019 ページ: 929-936
  • DOI: 10.7754/clin.lab.2018.180918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in <i>Helicobacter pylori</i> and CagA antibody changes after eradication between subjects developing and not developing gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kodama M, Okimoto T, Mizukami K, Fukuda K, Ogawa R, Okamoto K, Matsunari O, Kawahara Y, Hirashita Y, Murakami K.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 65 号: 1 ページ: 71-75
  • DOI: 10.3164/jcbn.19-30
  • NAID: 130007672120
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoscopic gastric mucosal atrophy as a predictor of colorectal polyps: a large scale case-control study (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Kodama M, Mizukami K, Saito T, Hirashita Y, Sonoda A, Fukuda K, Matsunari O, Okamoto K, Ogawa R, Okimoto T, Murakami K.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 65 号: 2 ページ: 153-159
  • DOI: 10.3164/jcbn.19-47
  • NAID: 130007700225
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complete Sequences of the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1 Proviral Genomes from Newly Established Adult T-Cell Leukemia Cell Lines in Oita Prefecture, Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto T, Ikebe E, Ogata M, Kohno K, Kuramitsu M, Sato Y, Fife N, Matsumoto T, Yahiro T, Ikeda M, Kusano S, Okayama A, Hori M, Hijiya N, Tsukamoto Y, Hirashita Y, Moriyama M, Ahmed K, Hasegawa H, Nishizono A, Saito M, Iha H
  • 雑誌名: Genome Announcements 巻: 6 号: 25
  • DOI: 10.1128/genomea.00090-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic hypoxia-induced slug promotes invasive behavior of prostate cancer cells by activating expression of ephrin-B1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki K, Ninomiya R, Shin T, Nomura T, Kajiwara T, Hijiya N, Moriyama M, Mimata H, Hamada F
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 10 ページ: 3159-3170
  • DOI: 10.1111/cas.13754
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoscopic and Immunohistochemical Characteristics of Gastric Cancer with versus without <b><i>Helicobacter Pylori</i></b> Eradication (2018)
  • 著者名/発表者名: Kodama Masaaki、Okimoto Tadayoshi、Mizukami Kazuhiro、Abe Hisanori、Ogawa Ryo、Okamoto Kazuhisa、Shuto Mitsutaka、Matsunari Osamu、Hirashita Yuka、Sato Ryugo、Abe Takashi、Nagai Takayuki、Arita Tsuyoshi、Murakami Kazunari
  • 雑誌名: Digestion 巻: 97 号: 4 ページ: 288-297
  • DOI: 10.1159/000485504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 食道扁平上皮癌及び腺癌の機能比較モデルの作製 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柴田 智隆, 塚本 善之, 黒木 秀作, 矢野 信次, 錦 耕平, 鈴木 浩輔, 麓 祥一, 衛藤 剛, 守山 正胤, 猪股 雅史
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] ZNF395の発現低下は膵癌の増殖能亢進と進展に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 黒木秀作, 泥谷直樹, 塚本善之, 中田知里, 猪股雅史, 小林隆志, 守山正胤
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] レナリドミドによるATL細胞増殖抑制効果の分子機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊波英克, 池辺詠美, 下崎俊介, 山本淳一, 半田宏, 堀光雄, 長谷川寛雄, 泥谷直樹, 塚本善之, 守山正胤, 草野秀一, 菊池次郎, 古川雄祐, 萩原將太郎, 斎藤益満, 鈴木敦, 森下和広
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] RAS/BRAF 変異型進行大腸癌における 早期反応性マーカーを用い た trametinib 感受性予測法の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平下由香
  • 学会等名: 第27回 日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 膵IPMNの癌化・浸潤におけるmTORC 1活性と糖の取り込みとの関係 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平下有香
  • 学会等名: 日本消化器病学会九州支部例会
• [備考] 大分大学医学部分子病理学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.oita-u.ac.jp/byori2/
• [備考] 大分大学医学部分子病理学講座
  • URL: http://www.med.oita-u.ac.jp/byori2/index.htm
• [備考] 大分大学医学部分子病理学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.oita-u.ac.jp/byori2/index.htm
• [産業財産権] 癌治療効果の有効性を予測する方法、予測装置及び予測プログラム (2020)
  • 発明者名: 塚本善之
  • 権利者名: 塚本善之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-143512
  • 出願年月日: 2020