がん細胞の増殖・遊走のdichotomy（二者選択）を制御する分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02638
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2020年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
• キーワード: 細胞遊走 / 増殖・遊走ダイコトミー / Girdin / 代謝 / 細胞周期 / 放射線療法 / DNA障害 / 細胞移動 / CD98 / 細胞運動

研究成果の概要

アクチン結合分子Girdinは神経芽細胞やがん細胞の遊走を促進する分子である。本研究ではGirdinがアミノ酸輸送体CD98の局在を制御して、代謝・増殖の制御因子であるmTORC1の活性を抑制すること、紫外線照射に対する感受性を上昇させる機能を有することを示した。すなわち、Girdinの機能はがん細胞の(1)遊走、(2)代謝抑制、(3)紫外線照射（放射線療法）に対する感受性等の多様な現象に関わっている可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Girdin分子は以前の研究により増殖・遊走ダイコトミーの制御因子の一つであるとされていたが、今回の研究により同分子の機能多様性が明らかとなった。生体内のがん細胞も浸潤期には分裂しないことが提唱されており（stop or go hypothesis）、抗がん剤に対する抵抗性の原因とされている。今後、Girdinの多様な制御をコントロールできる手法が解明されれば、新規治療法の開発の端緒となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] The balance of stromal BMP signaling mediated by GREM1 and ISLR drives colorectal carcinogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, Iida T, Ando R, Suzuki N, Lannagan TR, Ng JQ, Hara A, Shiraki Y, Mii S (14番目/36人中), ..., Enomoto A, Takahashi M, Worthley DL, Woods SL.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 160 号: 4 ページ: 1224-1239
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oncolytic activity of naturally attenuated herpes-simplex virus HF10 against an immunocompetent model of oral carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Takano G, Esaki S, Goshima F, Enomoto A, Hatano Y, Ozaki H, Watanabe T, Sato Y, Kawakita D, Murakami S, Murata T, Nishiyama Y, Iwasaki S, Kimura H
  • 雑誌名: Molecular Therapy Oncolytics 巻: 20 ページ: 220-227
  • DOI: 10.1016/j.omto.2020.12.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD109 regulates in vivo tumor invasion in lung adenocarcinoma through TGF-β signaling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Shiraki Y, Enomoto A, Weng L, Chen C, Asai N, Murakumo Y, Yokoi K, Takahashi M, Mii S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 12 ページ: 4616-4628
  • DOI: 10.1111/cas.14673
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Complex roles of the actin-binding protein Girdin/GIV in DNA damage-induced apoptosis of cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Chen C, Enomoto A, Weng L, Taki T, Shiraki Y, Mii S, Ichihara R, Kanda M, Koike M, Kodera Y, Takahashi M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 11 ページ: 4303-4317
  • DOI: 10.1111/cas.14637
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts that restrain cancer progression: Hypotheses and perspectives (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyai Y, Esaki N, Takahashi M, Enomoto A
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 4 ページ: 1047-1057
  • DOI: 10.1111/cas.14346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Meflin-Positive Cancer-Associated Fibroblasts Inhibit Pancreatic Carcinogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizutani Y, Kobayashi H, Iida T, Asai N, Masamune A, Hara A, Yamaguchi J, Wang T, Woods SL, Worthley D, Shimamura T, Fujishiro M, Hirooka Y, Enomoto A, Takahashi M. et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 79 号: 20 ページ: 5367-5381
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-0454
  • NAID: 120006786261
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of the Mesenchymal Stromal/Stem Cell Marker Meflin in Cardiac Tissue Repair and the Development of Diastolic Dysfunction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara A, Kobayashi H, Asai N, Saito S, Higuchi T, Kato K, Okumura T, Bando YK, Takefuji M, Mizutani Y, Miyai Y, Saito S, Maruyama S, Maeda K, Ouchi N, Nagasaka A, Miyata T, Mii S, Kioka N, Worthley DL, Murohara T, Takahashi M, Enomoto A.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 125 号: 4 ページ: 414-430
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.314806
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer-associated fibroblasts in gastrointestinal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Enomoto A, Woods SL, Burt AD, Takahashi M, Worthley DL
  • 雑誌名: Nat Rev Gastroenterol Hapatol 巻: 16 号: 5 ページ: 282-295
  • DOI: 10.1038/s41575-019-0115-0
  • NAID: 120006711433
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Negative regulation of amino acid signaling by MAPK-regulated 4F2hc/Girdin complex (2018)
  • 著者名/発表者名: Liang Weng , Yi-Peng Han, Atsushi Enomoto, Yasuyuki Kitaura, Shushi Nagamori, Yoshikatsu Kanai, Naoya Asai, Jian An, Maki Takagishi, Masato Asai, Shinji Mii, Takashi Masuko, Yoshiharu Shimomura, Masahide Takahashi.
  • 雑誌名: PLoS Biology 巻: 16 号: 3 ページ: e2005090-e2005090
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.2005090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential Role of Linx/Islr2 in the Development of the Forebrain Anterior Commissure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Abudureyimu S, Asai N, Enomoto A, Weng L, Kobayashi H, Wang X, Chen C, Mii S, Takahashi M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 7292-7292
  • DOI: 10.1038/s41598-018-24064-0
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] CD109 deficiency induces osteopenia with an osteoporosis-like phenotype in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mii S, Hoshino A, Enomoto A, Murakumo Y, Ito M, Yamaguchi A, Takahashi M.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 23 号: 7 ページ: 590-598
  • DOI: 10.1111/gtc.12593
  • 査読あり
• [学会発表] がん細胞のDNA損傷依存性細胞死におけるアクチン結合分子Girdinの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 榎本篤, Chen Chen, 滝哲郎, 高橋雅英.
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
• [学会発表] Stromal biology of cancer and its relevance in developing new anticancer therapeutics. (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Enomoto
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of cancer-associated fibroblasts that suppress pancreatic cancer progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Enomoto, Yasuyuki Mizutani, Hiroki Kobayashi, Tadashi Iida, Susan L. Woods, Daniel L. Worthley, Masahide Takahashi
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Cancer-restraining cancer-associated fibroblasts and their roles in tumor progression and immunity (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Enomoto
  • 学会等名: Korean Cancer Association, 45th Annual Meeting and 5th International Cancer Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Heterogeneity of cancer-associated fibroblasts and its significance in tumor progression and response to thrapies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, A, Takahashi, M.
  • 学会等名: The 6th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 国際学会 / 招待講演