成体上皮細胞の組織アイデンティティを特定するエピジェネティック修飾の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02639
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 三好 弘之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30362479)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2020年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2019年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: エピジェネティクス / スフェロイド培養 / 組織幹細胞 / 癌幹細胞 / スフェロイド / がん幹細胞 / Wnt

研究成果の概要

本研究では消化器系臓器の上皮幹細胞および大腸がん幹細胞が外部環境に影響されることなくそのアイデンティティを維持するメカニズムの解明を目的として、生体由来の上皮幹細胞培養系（スフェロイド培養）を用いた研究を行なった。正常上皮幹細胞では、転写因子の発現とオープンクロマチン領域の近縁性が器官発生の過程をほぼ再現しており、特に肝臓と膵臓の幹細胞に高い近縁性が認められた。また、悪性度の高いWnt低活性型の大腸がん細胞がWntシグナルをバイパスして細胞増殖や幹細胞性を維持する分子機構を探索した結果、MYCの安定的発現がその一部であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で様々な組織から分離した上皮幹細胞を横断的に比較解析することにより、転写因子の組み合わせと強固なエピジェネティック修飾によって厳格に規定された臓器特異性の理解が進んだ。また、組織幹細胞の自家移植による組織修復の可能性が示された。
本研究で樹立した患者由来大腸がんスフェロイドは治療法開発のための有用な材料である。これらの培養でがん幹細胞が維持されるメカニズムを解明することにより、幹細胞性をターゲットとした治療戦略の開発が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacious Combination Drug Treatment for Colorectal Cancer that Overcomes Resistance to KRAS G12C Inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Hiroyuki、Miyoshi Hiroyuki、Kakizaki Fumihiko、Morimoto Tomonori、Kawada Kenji、Yamamoto Takehito、Obama Kazutaka、Sakai Yoshiharu、Taketo Makoto Mark
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 22 号: 4 ページ: 529-538
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-22-0411
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel and efficient method for culturing patient‐derived gastric cancer stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Tomonori、Takemura Yukitoshi、Miura Takemitsu、Yamamoto Takehito、Kakizaki Fumihiko、An Hideo、Maekawa Hisatsugu、Yamaura Tadayoshi、Kawada Kenji、Sakai Yoshiharu、Yuba Yoshiaki、Terajima Hiroaki、Obama Kazutaka、Taketo Makoto Mark、Miyoshi Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 8 ページ: 3259-3269
  • DOI: 10.1111/cas.15840
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemosensitivity of Patient-Derived Cancer Stem Cells Identifies Colorectal Cancer Patients with Potential Benefit from FGFR Inhibitor Therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Takehito、Miyoshi Hiroyuki、Kakizaki Fumihiko、Maekawa Hisatsugu、Yamaura Tadayoshi、Morimoto Tomonori、Katayama Toshiro、Kawada Kenji、Sakai Yoshiharu、Taketo M. Mark
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 8 ページ: 2010-2010
  • DOI: 10.3390/cancers12082010
  • NAID: 120006888015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Development of personalized therapies using patient-derived gastrointestinal epithelial stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Miyoshi
  • 学会等名: The 100th Anniversary Annual Meeting of The Physiological Society of Japan, Kyoto, Japan.
• [学会発表] 高効率で低コストの患者由来大腸がんスフェロイド培養法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好 弘之
  • 学会等名: 日本癌学会総会
• [備考] 京都大学医学部附属病院先端医療研究開発機構 大腸がん新個別化治療プロジェクト
  • URL: https://www4.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/indexjp.html
• [備考] 京都大学医学部附属病院臨床研究総合センター（iACT) 大腸がん新個別化治療プロジェクト
  • URL: https://www4.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/researchjp.html
• [備考] 京都大学医学研究科遺伝薬理学ユニット 研究内容
  • URL: http://www4.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/researchjp.html
• [産業財産権] 大腸がん患者の予後予測方法 (2024)
  • 発明者名: 武藤誠、柿崎文彦、三好弘之、河田健二、小濵和貴
  • 権利者名: 京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2024-017258
  • 出願年月日: 2024