胸腺ハッサル小体の発生と機能および異常制御による自己寛容破綻の分子機構

• 研究課題/領域番号: 18H02640
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 濱崎 洋子 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (10362477)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2021年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 胸腺 / 自己寛容 / ハッサル小体 / 胸腺上皮細胞 / 自己免疫疾患

研究成果の概要

胸腺髄質は、中枢性自己寛容の成立に関わる領域である。髄質内で特徴的な角化した構造体「ハッサル小体」（ＨＣ）を構成する胸腺髄質上皮細胞を純化し、その遺伝子発現を解析したところ、HC構成上皮細胞は恒常的に細胞老化を来たし、CXCL5やIL-1ファミリーなどの炎症性分子を高発現していることが明らかになった。CXCL5受容体を発現する好中球をdepletionすると、胸腺内pDCの活性化とI型IFNの産生が抑制されたことから、SASPの一環として産生されるCXCL5に反応して胸腺内好中球がリクルート・活性化され、活性化好中球が胸腺内pDCの活性化を誘導する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HCを構成する髄質上皮細胞を純化し、その遺伝子発現の特徴を明らかにすることで、長らく組織学定義にとどまっていた胸腺髄質のHCを分子レベルで定義することができた。今後、HCの過形成や低形成が胸腺髄質機能の異常制御や中枢性自己寛容の破綻に果たす役割を理解することで、自己免疫疾患発症メカニズムの一端が明らかになることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Selective expression of claudin-5 in thymic endothelial cells regulates the blood-thymus barrier and T-cell export (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Nagatake, Yan-Chun Zhao, Takeshi Ito, Masahiko Itoh, Kohei Kometani, Mikio Furuse, Azusa Saika, Eri Node, Jun Kunisawa, Nagahiro Minato, Yoko Hamazaki
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33(3) 号: 3 ページ: 171-182
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An improved clonogenic culture method for thymic epithelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekai Miho、Wang Jianwei、Minato Nagahiro、Hamazaki Yoko
  • 雑誌名: Journal of Immunological Methods 巻: 467 ページ: 29-36
  • DOI: 10.1016/j.jim.2019.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rap1 signal modulators control the maintenance of hematopoietic progenitors in bone marrow and adult long-term hematopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Tanaka H, Hamazaki Y, Minato N
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1317-1330
  • DOI: 10.1111/cas.13974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonogenic Culture of Mouse Thymic Epithelial Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekai Miho、Wang Jianwei、Hamazaki Yoko
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2048 ページ: 143-153
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9728-2_15
  • ISBN: 9781493997275, 9781493997282
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propagermanium Induces NK Cell Maturation and Tends to Prolong Overall Survival of Patients With Refractory Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: KIKUCHI SHOJIRO、NOGUCHI KAZUMA、WAKAI KEIKO、HAMAZAKI YOKO、TOZAWA KATSUYUKI、JOMORI TAKAHITO、SASAKO MITSURU、MIWA HIROTO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 9 ページ: 4687-4698
  • DOI: 10.21873/anticanres.13651
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Claudin 4 in pancreatic β cells is involved in regulating the functional state of adult islets (2019)
  • 著者名/発表者名: Li Hongtu、Neelankal John Abraham、Nagatake Takahiro、Hamazaki Yoko、Jiang Fang‐Xu
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 10 号: 1 ページ: 28-40
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12735
  • NAID: 120006784462
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hassall’s corpuscles with cellular-senescence features maintain IFNα production through neutrophils and pDC activation in the thymus (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Jianwei、Sekai Miho、Matsui Takeshi、Fujii Yosuke、Matsumoto Mitsuru、Takeuchi Osamu、Minato Nagahiro、Hamazaki Yoko
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 3 ページ: 127-139
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy073
  • NAID: 120007164929
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Live-Cell FRET Imaging Reveals a Role of Extracellular Signal-Regulated Kinase Activity Dynamics in Thymocyte Motility (2018)
  • 著者名/発表者名: Konishi Y, Terai K, Furuta Y, Kiyonari H, Abe T, Ueda Y, Kinashi T, Hamazaki Y, Takaori-Kondo A, and Matsuda M
  • 雑誌名: iScience 巻: 10 ページ: 98-113
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.11.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CXCR3high CD8+ T cells with na?ve phenotype and high capacity for IFN-γ production are generated during homeostatic T-cell proliferation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Aiko、Takaori-Kondo Akifumi、Minato Nagahiro、Hamazaki Yoko
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 48 号: 10 ページ: 1663-1678
  • DOI: 10.1002/eji.201747431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Immunity among Aging Populations; A New Research Area Emerging from the COVID-19 Pandemic (2022)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 洋子
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会 オーバーヴュートーク
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Age-related and individual heterogeneity of immune responses to SARS-CoV-2 mRNA vaccine (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hamzaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会 国際シンポジウム 老化と免疫
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Age-related and individual heterogeneity of immune responses to SARS-CoV-2 mRNA vaccine (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hamazaki
  • 学会等名: OIST-Kyoto Univesity Joint workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] In vitro development and maturation of human thymic epithelial cells from iPSCs (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hamazaki
  • 学会等名: Stemness, Regeneration and Immunity: from development to therapy, The Francis Crick Institute symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] T cell aging due to thymic involution: role in immunosenescence and possible interventions (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hamazaki
  • 学会等名: France - Japan Symposium "Implications of Senescence in Age Related Disorders : Towards Healthy Aging"
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ｔ細胞の発生と機能、そして老化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 洋子
  • 学会等名: 2019年度市民セミナー 第35回西宮市ライフサイエンスセミナー 総合テーマ「免疫のライフサイエンス～最近の話題と免疫疾患～」
  • 招待講演
• [学会発表] 中学時代から京都大学iPS細胞研究所（CiRA）まで (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 洋子
  • 学会等名: JST H31女子中高生理系進路選択支援プログラム「輝け未来の私！山陰ガールズプロジェクト」
  • 招待講演
• [学会発表] Road to the rejuvenation and reconstitution of the thymic microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 洋子
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会 国際シンポジウム Lympho-hematopoiesis and its niche microenvironments オーバービュートーク
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Impacts of thymic involution on T cell aging and immunosenescence (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 洋子
  • 学会等名: RIKEN Aging Project Meeting 2020 招待講演
  • 招待講演
• [学会発表] 胸腺退縮とＴ細胞老化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: 第51回ヒューマンサイエンス総合研究セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫システムの形成と破綻そして再構築－Ｔ細胞とその産生臓器 胸腺組織を中心に― (2019)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: 大阪市立大学 セミナー
• [学会発表] 自己と非自己を見分ける免疫の仕組みと加齢変化－Ｔ細胞とその産生臓器 胸腺を中心に― (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: 京都大学丸の内セミナー（第９９回）
• [学会発表] 胸腺退縮と免疫老化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナーＭ１「老化メカニズムと疾患制御」
• [学会発表] 胸腺退縮とＴ細胞老化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濱崎洋子
  • 学会等名: 第１８回日本抗加齢医学会総会 シンポジウム 免疫老化の最前線
• [備考] 京都大学iPS細胞研究所HP
  • URL: https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/hamazaki_summary.html
• [備考] 京都大学iPS細胞研究所HP 濱崎研HP
  • URL: https://hmy.cira.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学医学研究科 免疫生物学
  • URL: http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-186/
• [備考] 京都大学iPS細胞研究所 未来生命科学開拓部門
  • URL: https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/hamazaki_summary.html