多彩な癌浸潤T細胞集団を包括的に再生し、自家腫瘍オルガノイドで評価する手法の開発

• 研究課題/領域番号: 18H02641
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 金子 新 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (40361331)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: T細胞免疫治療 / iPS細胞 / 腫瘍浸潤T細胞 / 再生T細胞 / がんスフェロイド / 個別化再生T細胞治療 / T細胞免疫応 / 腫瘍浸潤リンパ球 / T細胞免疫応答 / T細胞分化 / がん免疫 / がんオルガノイド

研究成果の概要

本研究は腫瘍への特異性とT細胞受容体の多様性が保たれたTILを対象に、我々が既に報告したiPS細胞を介する抗原特異的T細胞再生の方法論を適用して、①TIL集団をT-iPS細胞化し、②そのT-iPS細胞集団を再生TIL集団化し、③腫瘍オルガノイド技術を用いて作出した自家腫瘍モデルを対象として治療効果を検証する研究である。
大腸がん切除検体からTILを分離し、TIL集団を効率よく増幅したのちに自家大腸がんスフェロイドとの共培養により、反応性が確認されたTILからT-iPS細胞を樹立した。それらのT-iPS細胞からCD8陽性T細胞を分化誘導し、自家がんスフェロイド特異的な免疫応答を示すことを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

iPS細胞の最大の利点は、自らの多能性幹細胞をもって長期に機能する再生細胞をもちいたオーダーメード治療を実現できることである。その点からはいわゆるneoantigenを認識する腫瘍抗原特異的T細胞の分離と再生が技術的に可能であれば、誰でも自己の腫瘍を認識する再生T細胞治療の恩恵を受けられる可能性がでてくる。本プラットフォーム研究を通じて、患者検体を用いたTILの再生と自家腫瘍スフェロイドに対するエフェクター機能のPOCを示すことができたことから、今後はより治療効果を向上させるための個別研究へと発展することが期待される。またその結果、新しい個別化免疫治療法の実現可能性が高まると考える。

研究成果

• [国際共同研究] Dana-Faber Cance Institute(米国)
• [雑誌論文] Generation of macrophages with altered viral sensitivity from genome-edited rhesus macaque iPSCs to model human disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Yoshihiro、Seki Yohei、Taya Kahoru、Tanaka Masahiro、Iriguchi Shoichi、Miyake Yasuyuki、Nakayama Emi E.、Miura Tomoyuki、Shioda Tatsuo、Akari Hirofumi、Takaori-Kondo Akifumi、Kaneko Shin
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Methods & Clinical Development 巻: 21 ページ: 262-273
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2021.03.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved safety of induced pluripotent stem cell-derived antigen-presenting cell-based cancer immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Mashima H, Zhang R, Kobayashi T, Tsukamoto H, Liu T, Iwama T, Hagiya Y, Yamamoto M, Fukushima S, Okada S, Idiris A, Kaneko S, Nakatsura T, Ohdan H, Uemura Y.
  • 雑誌名: Mol Ther Methods Clin Dev . 巻: 21 ページ: 171-179
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2021.03.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] No Tumorigenicity of Allogeneic Induced Pluripotent Stem Cells in Major Histocompatibility Complex-matched Cynomolgus Macaques. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki H, Pham VL, Terai J, Sasamura T, Nguyen CT, Ishida H, Okahara J, Kaneko S, Shiina T, Nakayama M, Itoh Y, Ogasawara K.
  • 雑誌名: Cell Transplantation 巻: Jan-Dec;30 ページ: 963689721992066-963689721992066
  • DOI: 10.1177/0963689721992066
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A clinically applicable and scalable method to regenerate T-cells from iPSCs for off-the-shelf T-cell immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Iriguchi Shoichi、Yasui Yutaka、Kawai Yohei、Arima Suguru、Kunitomo Mihoko、Sato Takayuki、Ueda Tatsuki、Minagawa Atsutaka、Mishima Yuta、Yanagawa Nariaki、Baba Yuji、Miyake Yasuyuki、Nakayama Kazuhide、Takiguchi Maiko、Shinohara Tokuyuki、Nakatsura Tetsuya、Yasukawa Masaki、Kassai Yoshiaki、Hayashi Akira、Kaneko Shin
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 430-430
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20658-3
  • NAID: 120006954089
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current status and future perspectives of HLA-edited induced pluripotent stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Koga Keiko、Wang Bo、Kaneko Shin
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 40 号: 1 ページ: 1971-1971
  • DOI: 10.1186/s41232-020-00132-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Podoplanin as an Attractive Target of CAR T Cell Therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Waseda Masazumi、Kaneko Shin
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 9 ページ: 1971-1971
  • DOI: 10.3390/cells9091971
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cell-derived natural killer cells gene-modified to express chimeric antigen receptor-targeting solid tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda Tatsuki、Kaneko Shin
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: - 号: 5 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02951-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] iPS細胞を用いたT細胞リプログラミング (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川晃大、金子新
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 275(1) ページ: 609-612
• [雑誌論文] iPS細胞を用いたがんに対する免疫療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 274(6,7) ページ: 609-612
• [雑誌論文] iPS細胞の応用によるがん免疫療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河合洋平、金子新
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 26(1) ページ: 88-94
• [雑誌論文] Non-clinical efficacy, safety, and stable clinical cell processing of iPSC-derived anti-GPC3 CAR-expressing NK/ILC cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda T., Kumagai A., Iriguchi S., Yasui Y., Miyasaka T., Nakagoshi K., Nakane K., Saito K., Takahashi M., Sasaki A., Yoshida S., Takasu N., Seno H., Uemura Y., Tamada K., Nakatsura T., Kaneko S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press 号: 5 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1111/cas.14374
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Type I Interferon Delivery by iPSC-Derived Myeloid Cells Elicits Antitumor Immunity via XCR1+ Dendritic Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Zhang R, Iwama T, Ueda N, Liu T, Tatsumi M, Sasaki Y, Shimoda R, Osako Y, Sawada Y, Kubo Y, Miyashita A, Fukushima S, Cheng Z, Nakaki R, Takubo K, Okada S, Kaneko S, Ihn H, Kaisho T, Nishimura Y, Senju S, Endo I, Nakatsura T, Uemura Y.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 29 号: 1 ページ: 162-175
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.08.086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Junctional Adhesion Molecule 2 Represents a Subset of Hematopoietic Stem Cells with Enhanced Potential for T Lymphopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Radulovic Visnja、van der Garde Mark、Koide Shuhei、Sigurdsson Valgardur、Lang Stefan、Kaneko Shin、Miharada Kenichi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 27 号: 10 ページ: 2826-2836.e5
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.05.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeted Disruption of HLA Genes via CRISPR-Cas9 Generates iPSCs with Enhanced Immune Compatibility (2019)
  • 著者名/発表者名: Xu Huaigeng、Wang Bo、Ono Miyuki、Kagita Akihiro、Fujii Kaho、Sasakawa Noriko、Ueda Tatsuki、Gee Peter、Nishikawa Misato、Nomura Masaki、Kitaoka Fumiyo、Takahashi Tomoko、Okita Keisuke、Yoshida Yoshinori、Kaneko Shin、Hotta Akitsu
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 24 号: 4 ページ: 566-578.e7
  • DOI: 10.1016/j.stem.2019.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Toward the development of true “off-the-shelf” synthetic T-cell immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Iriguchi Shoichi、Kaneko Shin
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 1 ページ: 16-22
  • DOI: 10.1111/cas.13892
  • NAID: 120006547385
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancing T cell Receptor Stability in Rejuvenated iPSC-derived T cells improves their use in cancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Minagawa A, Yoshikawa T, Yasukawa M, Hotta A, Kunitomo M, Iriguchi S, Takiguchi M, Kassai Y, Imai E, Yasui Y, Kawai Y, Zhang R, Uemura Y, Miyoshi H, Nakanishi M, Watanabe A, Hayashi A, Kawana K, Fujii T, Nakatsura T, Kaneko S
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 23 号: 6 ページ: 850-858
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.10.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of HIV-Resistant Macrophages from IPSCs by Using Transcriptional Gene Silencing and Promoter-Targeted RNA. (2018)
  • 著者名/発表者名: Higaki K, Hirao M, Kawana-Tachikawa A, Iriguchi S, Kumagai A, Ueda N, Bo W, Kamibayashi S, Watanabe A, Nakauchi H, Suzuki K, Kaneko S.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: 12 ページ: 723-804
  • DOI: 10.1016/j.omtn.2018.07.017
  • NAID: 120006649570
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Repurposing the Cord Blood Bank for Haplobanking of HLA-Homozygous iPSCs and Their Usefulness to Multiple Populations (2018)
  • 著者名/発表者名: Lee Suji、Huh Ji Young、Turner David M.、Lee Soohyeon、Robinson James、Stein Jeremy E.、Shim Sung Han、Hong Chang Pyo、Kang Myung Seo、Nakagawa Masato、Kaneko Shin、Nakanishi Mahito、Rao Mahendra S.、Kurtz Andreas、Stacey Glyn N.、Marsh Steven G.E.、Turner Marc L.、Song Jihwan
  • 雑誌名: STEM CELLS 巻: 36 号: 10 ページ: 1552-1566
  • DOI: 10.1002/stem.2865
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of TCR-Expressing Innate Lymphoid-like Helper Cells that Induce Cytotoxic T Cell-Mediated Anti-leukemic Cell Response. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueda N, Uemura Y, Zhang R, Kitayama S, Iriguchi S, Kawai Y, Yasui Y, Tatsumi M, Ueda T, Liu TY, Mizoro Y, Okada C, Watanabe A, Nakanishi M, Senju S, Nishimura Y, Kuzushima K, Kiyoi H, Naoe T, Kaneko S
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 10 号: 6 ページ: 1935-1946
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.04.025
  • NAID: 120006473765
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 低抗原性iPS細胞を用いた再生T細胞治療の可能性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第20回日本再生医療学会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞から誘導した免疫細胞のがん治療への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: がん新薬開発合同シンポジウム/NEXT医療機器開発シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞由来免疫細胞の製造経験から (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第27回 日本輸血・細胞治療学会 秋季シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を用いたT細胞再生治療における産官学連携 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] iPSとがん免疫療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞技術を用いた新しい免疫細胞治療の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子改変iPSC由来血液細胞の評価のためのアカゲザルモデルの作成Generation of rhesus monkey iPSC derived immune cells for modeling human infectious disease (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩本芳浩、関洋平、鷲崎彩夏、田中正宏、入口翔一、田谷かほる、三宅康行、中山英美、三浦智行、 塩田達雄、明里宏文、高折晃史、金子新
  • 学会等名: 第12回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
• [学会発表] iPS細胞由来T細胞の抗腫瘍効果を向上させる因子の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川晃大、早稲田真澄、河合洋平、南川淳隆、上田樹、石井智子、上村靖史、玉田耕治、中面哲也、金子新
  • 学会等名: 第12回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
• [学会発表] CAR発現iPS細胞由来T細胞を用いたがん免疫療法研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 再生T細胞製造の観点からみたカルタヘナ法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] HLAホモストックiPS細胞を用いた免疫細胞治療の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Universal T cell generation for off-the-shelf cancer immunotherapy from gene edited allogeneic iPSCs. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang Bo
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 抗GPC3 CAR発現iPSC由来のCAR-NK / ILC治療にむけた非臨床的有効性、安全性、および臨床的細胞製造法の確立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上田樹
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会
• [学会発表] iPS細胞由来T細胞の抗腫瘍効果を向上させる因子の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石川晃大
  • 学会等名: 第19回日本再生医療学会総会
• [学会発表] Development of iPSC-based CAR-T cell immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Shin Kaneko
  • 学会等名: CiRA International Symposium 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regeneration of Antigen-specific Cytotoxic T cells with an iPSC Technology (2019)
  • 著者名/発表者名: Shin Kaneko
  • 学会等名: AAO International Cancer Forum 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Enhancing T cell receptor stability confirm antigen specificity of regenerated T cell (2019)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会 ISCT Joint Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] 再生T細胞からがんへの挑戦状 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: CiRA*カンテレ 京都大学iPS細胞研究基金講演会
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞を利用した免疫療法について (2018)
  • 著者名/発表者名: 金子新
  • 学会等名: 第12回iPS細胞産学合同研究会
  • 招待講演
• [図書] In Vitro Differentiation of T-Cells: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology) (2019)
  • 著者名/発表者名: Shin Kaneko
  • 総ページ数: 267
  • 出版者: Humana Press
  • ISBN: 9781493997275
• [備考] 京都大学iPS細胞研究所 増殖分化機構研究部門 金子新
  • URL: https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/kaneko_summary.html
• [備考] 京都大学iPS細胞研究所 増殖分化機構研究部門 金子研究室
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/kaneko/index.html
• [備考] 京都大学iPS細胞研究所
  • URL: https://www.cira.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 京都大学iPS細胞研究所 金子研究室
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/kaneko/index.html
• [備考] 金子研究室ホームページ
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/kaneko/index.html