ALL特異的融合遺伝子のin vivo機能解析から見た白血病多段階発癌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02645
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分49030:実験病理学関連
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 都築 忍 愛知医科大学, 医学部, 教授 (00342965)
• 研究分担者: 安田 貴彦 独立行政法人国立病院機構(名古屋医療センター臨床研究センター), その他部局等, 分子診断研究室長 (20723977)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: 急性リンパ性白血病 / MEF2D / CRLF2 / 融合遺伝子 / クロマチン免疫沈降 / 転写因子ネットワーク / マウスモデル / 多段階発癌 / B細胞

研究成果の概要

急性リンパ性白血病の中で、MEF2D遺伝子やCRLF2遺伝子に異常のあるタイプは治療成績が不良である。① MEF2D遺伝子に異常（融合遺伝子）があるタイプでは、(あ)この異常遺伝子の働きで、白血病細胞表面にプレB細胞受容体という特殊な蛋白質が発現し、これが白血病の増殖・維持に必須であること、（い）よってこのプレB細胞受容体の発現を弱めることで治療可能なことを本研究で示した。② CRLF2遺伝子に異常があるタイプでは、この異常遺伝子の働きでJAKという酵素が活性化するのだが、このJAK酵素を阻害する薬剤だけでは治療効果は低い。本研究ではその理由の一端を明らかにし、対策となる薬剤を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

急性リンパ性白血病の成人における長期生存率は30%と不良で、治療成績の比較的良い小児においても抗がん剤・放射線治療の長期的悪影響は無視できない。白血病の原因遺伝子の機能解析を通じた治療戦略ならびに新規治療法の開発が必要である。本研究では、２つの予後不良タイプを対象に、白血病がどのような機構で維持され、また、治療不応性を示すのか、その一端を明らかにし、その対策薬を同定した。この対策薬は動物での治療実験でも効果を確認でき、ヒトへの応用が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting MEF2D-fusion Oncogenic Transcriptional Circuitries in B-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Tsuzuki, Takahiko Yasuda, Shinya Kojima, Masahito Kawazu, Koshi Akahane, Takeshi Inukai, Masue Imaizumi, Takanobu Morishita, Masashi Sanada, Hideki Muramatsu, Yoshiyuki Takahashi, Yasushi Miyazaki, Itaru Matsumura, Hitoshi Kiyoi, Yoshitaka Hosokawa, Hiroyuki Mano, Fumihiko Hayakawa
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery 巻: 1 号: 1 ページ: 82-95
  • DOI: 10.1158/2643-3230.bcd-19-0080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromosomal translocation-mediated evasion from miRNA induces strong MEF2D fusion protein expression, causing inhibition of PAX5 transcriptional activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirano D, Hayakawa F, Yasuda T, Tange N, Yamamoto H, Kojima Y, Morishita T, Imoto N, Tsuzuki S, Mano H, Naoe T, Kiyoi H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 13 ページ: 2263-2274
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0573-9
  • 査読あり
• [学会発表] 成人B細胞性急性リンパ性白血病のゲノム学的・臨床的な特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安田貴彦、西島大、小島進也、河津正人、上野俊秀、都築忍、清井仁、松村到、宮崎泰司、堀部敬三、間野博行、直江知樹、真田昌、早川文彦
  • 学会等名: 第80回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] ZNF384融合遺伝子による急性リンパ性白血病発症機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本秀行、早川文彦、安田貴彦、南川友香、丹下直幸、平野大希、小島勇貴、都築 忍、間野博行、直江知樹、清井仁
  • 学会等名: 第80回 日本血液学会学術集会
• [産業財産権] MEF2D融合型急性リンパ性白血病を治療するための医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 都築 忍
  • 権利者名: 都築 忍
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-020729
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] MEF2D融合型急性リンパ性白血病を治療するための医薬組成物 (2020)
  • 発明者名: 都築 忍
  • 権利者名: 都築 忍
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-020730
  • 出願年月日: 2020