| 研究課題/領域番号 |
18H02672
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分49070:免疫学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
斉藤 隆 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50205655)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | T細胞 / 抑制性レセプター / ミクロクラスター / PD-1 / チェックポイント阻害剤 / LAG-3 / TIGIT / 活性化シグナル / T細胞活性化 / TCRミクロクラスター / LAG3 / イメージング解析 / 抑制機能 |
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| 研究成果の概要 |
慢性感染やがんでは、T細胞に機能不全状態が誘導され、このはPD-1等の抑制受容体による機能抑制によっている。本研究では抑制受容体LAG-3を介するT細胞活性化と機能の抑制メカニズムを解明した。T細胞活性化に伴ってLAG-3はリガンド依存的にクラスターを形成し、TCRミクロクラスターと共局在した。LAG-3による抑制活性は細胞内領域に依存するが、クラスターの形成は依存しなかった。LAG-3抗体によりT細胞活性化が亢進され、PD-1との二重特異的抗体はより強い活性化が誘導された。種々の抗体による阻害から、MHC-IIよりTCRとの会合がLAG-3による抑制活性に重要であることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
がんに対するチェックポイント療法が大きく進み、より良い療法が期待されている。PD-1やCTLA-4以外の抑制性受容体の制御によって疲弊T細胞を活性化が示唆されている。その代表の抑制受容体LAG-3を介したT細胞機能の抑制メカニズムを明らかにすることは、PD-1との異同を含めて、学術的に極めて重要であり、実際に臨床で使用するためにLAG-3の機能機作の解明は必須である。また、今回PD-1とLAG-3のbi-specific抗体についても解析したが、実際にこのbi-specific抗体が、現状のPD-1抗体に替わる日は遠くないと思われ、その基本的性状の解析もまた大変意義のあることである。
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