乳がんゲノム遺伝子変異と幹細胞性に基づく不均一性および階層性の統合解明

• 研究課題/領域番号: 18H02679
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 後藤 典子 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (10251448)
• 研究分担者: 岡本 康司 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80342913) ; 鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 島村 徹平 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00623943) ; 東條 有伸 東京大学, 医科学研究所, 教授 (00211681) ; 多田 敬一郎 日本大学, 医学部, 教授 (80271568)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 1細胞 / PDX / スフェロイド / トリプルネガティブ乳がん / IGF / セマフォリン / ニューロピリン / がん幹細胞 / 乳がん / ゲノム変異 / １細胞

研究成果の概要

研究代表者がこれまでに収集してきたヒト乳がん臨床検体由来patient-derived xenograft (PDX)を活用し、ゲノム遺伝子変異の蓄積によるがん組織の不均一性と、幹細胞性を維持するシグナルを指標とした機能的ヒエラルキーを統合させる研究を行った。シングルセルRNAシークエンスより、増殖能が低い親玉がん幹細胞様細胞がクラスターを形成する遺伝子の中から、親玉がん幹細胞と通常のがん幹細胞を区別できる膜タンパク質FXYD3が見いだされた。エクソームシークエンスより、がん幹細胞様細胞に濃縮されやすい遺伝子変異がこれまで見逃されてきたことを強く示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

同一のがん組織内に共存する、様々なゲノム遺伝子変異をもつがん細胞集団に見られる不均一性と、がん幹細胞様細胞を中心とする機能的ヒエラルキーを統合的に解明することは重要であるが、未だ世界的にもほとんど報告がない。まず親玉がん幹細胞とそれ以外のがん幹細胞を識別できる膜蛋白が見いだされ、これまで見逃されていた親玉がん幹細胞を同定することが可能になった。また、がん幹細胞特異的な遺伝子変異も見つかり、親玉がん幹細胞を標的とし、がん根治できる分子標的の開発につながる。

研究成果

• [雑誌論文] The CD44/COL17A1 pathway plays a vital role in the formation of transformed multi-layered epithelia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozawa K, Sekai M, Ohba K, Ito S, Sakoh H, Maruyama T, Gotoh N, Soga T, Nakamura T, Yabuta Y, Saitou M, Itoh T, Matsuura K, Tsunoda M, Kikumori T, Iida T, Mizutani Y, Miyai Y, Enomoto A, Fujita Y
  • 雑誌名: Curr Biol, 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xenografts derived from patients with head and neck cancer recapitulate patient tumour properties (2021)
  • 著者名/発表者名: Makita Haruna、Endo Kazuhira、Kasahara Yoshiya、Nakata Asuka、Moriyama?kita Makiko?、Ishikawa Kazuya、Ueno Takayoshi、Nakanishi Yosuke、Kondo Satoru、Wakisaka Naohiro、Gotoh Noriko、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 号: 5 ページ: 385-385
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Small-molecule HDAC and Akt inhibitors suppress tumor growth and enhance immunotherapy in multiple myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Mitsuhito、Imai Yoichi、Kaito Yuta、Murayama Takahiko、Sato Kota、Ishida Tadao、Yamamoto Junichi、Ito Takumi、Futami Muneyoshi、Ri Masaki、Yasui Hiroshi、Denda Tamami、Tanaka Yukihisa、Ota Yasunori、Nojima Masanori、Kamikubo Yasuhiko、Gotoh Noriko、Iida Shinsuke、Handa Hiroshi、Tojo Arinobu
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 40 号: 1 ページ: 110-110
  • DOI: 10.1186/s13046-021-01909-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoplasmic DNA accumulation preferentially triggers cell death of myeloid leukemia cells by interacting with intracellular DNA sensing pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba Tomohisa、Yoshida Takeshi、Tanabe Yamato、Nishimura Tatsunori、Morishita Soji、Gotoh Noriko、Hirao Atsushi、Hanayama Rikinari、Mukaida Naofumi
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 12 号: 4 ページ: 322-322
  • DOI: 10.1038/s41419-021-03587-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MCM10 compensates for Myc-induced DNA replication stress in breast cancer stem-like cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Takahiko、Takeuchi Yasuto、Li Mengjiao、Marcela Rojas‐Chaverra N.、Nishimura Tatsunori、Ikeda Kazuhiro、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi、Seki Masahide、Suzuki Yutaka、Sugano Sumio、Enomoto Takayuki、Tanabe Masahiko、Tada Kei‐ichiro、Okamoto Koji、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 3 ページ: 1209
  • DOI: 10.1111/cas.14776
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/5dc24712-a323-4664-9c98-df1ae63a9be0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 「乳腺のオルガノイドによるマイ・メディシン」―がん幹細胞研究の立場から (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 276(5) ページ: 21810-21816
• [雑誌論文] ミトコンドリア内葉酸代謝酵素を標的としたがん治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 建徳、東條 有伸、後藤 典子
  • 雑誌名: サイトメトリーリサーチ 巻: 30 号: 2 ページ: 9-13
  • DOI: 10.18947/cytometryresearch.30.2_9
  • NAID: 130007952546
  • ISSN: 0916-6920, 2424-0664
  • 年月日: 2020-12-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of S100A10 in metastasized breast cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagi Hisano、Watanabe Takashi、Nishimura Tatsunori、Hayashi Takanori、Kono Seishi、Tsuchida Hitomi、Hirata Munetsugu、Kijima Yuko、Takao Shintaro、Okada Seiji、Suzuki Motoshi、Imaizumi Kazuyoshi、Kawada Kenji、Minami Hironobu、Gotoh Noriko、Shimono Yohei
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 12 ページ: 4359-4370
  • DOI: 10.1111/cas.14659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mint3 depletion restricts tumor malignancy of pancreatic cancer cells by decreasing SKP2 expression via HIF-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanamori Akane、Matsubara Daisuke、Saitoh Yurika、Fukui Yuya、Gotoh Noriko、Kaneko Shuichi、Seiki Motoharu、Murakami Yoshinori、Inoue Jun-ichiro、Sakamoto Takeharu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 号: 39 ページ: 6218-6230
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01423-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proliferation‐associated long noncoding RNA, TMPO‐AS1 , is a potential therapeutic target for triple‐negative breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Sato Wataru、Kodama Yukinobu、Naito Mitsuru、Gotoh Noriko、Miyata Kanjiro、Kataoka Kazunori、Sasaki Hitoshi、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 1 号: 7 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1111/cas.14498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Large miRNA survival analysis reveals a prognostic four-biomarker signature for triple negative breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Andrade Fernando、Nakata Asuka、Gotoh Noriko、Fujita Andre
  • 雑誌名: Genetics and Molecular Biology 巻: 43 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1590/1678-4685-gmb-2018-0269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 微小環境と治療抵抗性メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 村山貴彦、後藤典子
  • 雑誌名: CANCER BOARD of the BREAST 巻: 6(2) ページ: 2-7
• [雑誌論文] がん関連線維芽細胞によるがん幹細胞制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村山 貴彦、後藤 典子
  • 雑誌名: サイトメトリーリサーチ 巻: 29 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.18947/cytometryresearch.29.1_1
  • NAID: 130007678427
  • ISSN: 0916-6920, 2424-0664
  • 年月日: 2019-06-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug resistance mechanisms of cancer stem-like cells and their therapeutic potential as drug targets (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama Takahiko、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Cancer Drug Resistance 巻: 2 ページ: 457-470
  • DOI: 10.20517/cdr.2019.36
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patient-Derived Xenograft Models of Breast Cancer and Their Application (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama Takahiko、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 号: 6 ページ: 621-621
  • DOI: 10.3390/cells8060621
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elucidation of Breast Cancer Tissue Diversity by Comprehensive Analysis of Minimum Unit Omics (2019)
  • 著者名/発表者名: Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Impact 巻: 2019 号: 3 ページ: 30-32
  • DOI: 10.21820/23987073.2019.3.30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Semaphorin signaling via MICAL3 induces symmetric cell division to expand breast cancer stem-like cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tominaga, K., Minato, H., Murayama, T., Sasahara, A., Nishimura, T., Kiyokawa, E., Kanauchi, H., Shimizu, S., Sato, A., Nishioka, K., Tsuji, E., Yano, M., Ogawa, T., Ishii, H., Mori, M., Akashi, K., Okamoto, K., Tanabe, M., Tada, K., Tojo, A., Gotoh, N.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 2 ページ: 625
  • DOI: 10.1073/pnas.1806851116
  • URL: https://pure.teikyo.jp/en/publications/27ae2888-ba87-4c3b-8682-38ab484315f4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug discovery of anticancer drugs targeting methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Asai Ayumu、Koseki Jun、Konno Masamitsu、Nishimura Tatsunori、Gotoh Noriko、Satoh Taroh、Doki Yuichiro、Mori Masaki、Ishii Hideshi
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 4 号: 12 ページ: e01021-e01021
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2018.e01021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer stem-like properties and gefitinib resistance are dependent on purine synthetic metabolism mediated by the mitochondrial enzyme MTHFD2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Tatsunori、Nakata Asuka、Chen Xiaoxi、Nishi Kurumi、Meguro-Horike Makiko、Sasaki Soichiro、Kita Kenji、Horike Shin-ichi、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Igarashi Kaori、Murayama Takahiko、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Mukaida Naofumi、Yano Seiji、Soga Tomoyoshi、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 14 ページ: 2464-2481
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0589-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyamine flux suppresses histone lysine demethylases and enhances ID1 expression in cancer stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamari K, KonnoM , Asai A, Koseki J, Hayashi K, Kawamoto K, Murai N, Matsufuji S, Isohashi F, Satoh T, Gotoh N, Tanaka S, Doki Y, Mori M, Ogawa K, Ishii H.
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 4 号: 104 ページ: 104-104
  • DOI: 10.1038/s41420-018-0117-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 乳がん患者由来がん三次元培養によるマイ・メディシン (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第20回日本再生医療治療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん患者由来がん三次元培養からがん幹細胞の不均一性に迫る (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 患者由来がんモデル講演会
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞を標的とした治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞標的治療の実現へ具体的な道筋 (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 固形がんのPatient-derived xenograft (PDX) (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 固形がんの1細胞解析-乳がん- (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Semaphorin signaling via MICAL3 induces symmetric cell division to expand breast cancer stem-like cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Gotoh
  • 学会等名: 19th HFSP Awardees Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Receptor tyrosine kinase, cancer stem cells, metabolism, breast cancer, lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Gotoh
  • 学会等名: 2019 International Symposium of Advances in Cancer Stem Cell Therapeutics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] プリン合成系路にあるミトコンドリア内酵素MTHFD2は、がん幹細胞性とゲフィチニブ耐性を賦与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会参加
  • 招待講演
• [学会発表] One Carbon Metabolic Enzymes Play Important Roles for Cancer Cells and Cancer Stem-Like Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Gotoh
  • 学会等名: 3rd World Congress on CANCER
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 乳がん患者検体由来三次元培養細胞とがん間質細胞の共培養系を用いたがん幹細胞ニッチシグナルの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん三次元培養を用いたがんの微小環境、不均一性の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第3回がん三次元培養研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Growth factor signaIing regulates cancer stem cetts and their niche (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Gotoh
  • 学会等名: the 6th Symposium on Novel Antitumor Agents and Individual Therapy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 乳がん臨床検体由来がん幹細胞濃縮細胞群の１細胞解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Regulatory mechanisms for breast cancer stem-like cells and patient-derived xenograft (PDX) (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第65回日本実験動物学会総会・シンポジウム，
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんの三次元培養とPDXを用いたがん幹細胞制御機構解明へのアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 細胞凝集研究会2018
  • 招待講演
• [学会発表] Maintenance of stemness and niche environment of breast cancer cells by FRS2β, a feedback inhibitor for HER2-ERK pathway, during mammary tumorigenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: The 8th FUSCC-CRIKU Joint Symposium on Tumor Biology
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of regulatory mechanisms in breast cancer-stem like cells by using spheroid cultures of patient-derived cancer cells and patient-derived xenograft (PDX) models (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がんの三次元培養とPDXを用いたがん幹細胞制御機構解明へのアプローチ (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会・ワークショップ「新たな技術がもたらすがん治療難治性の克服にむけた新しいアプローチ」
  • 招待講演
• [学会発表] Growth factor and cytokine signaling regulates breast cancer stem-like cells and their niche (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第７回Cancer Stem Cell Symposium
  • 招待講演
• [図書] Medical Science Digest (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村建徳、東條有伸、後藤典子
  • 総ページ数: 52
  • 出版者: ニュー・サイエンス
• [図書] 患者由来がんモデルを用いたがん研究実践ガイド_乳癌などのオルガノイド培養 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村山貴彦、後藤典子
  • 総ページ数: 294
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122429
• [図書] 患者由来がんモデルを用いたがん研究実践ガイド_乳がんのPDX (2019)
  • 著者名/発表者名: 村山貴彦、後藤典子
  • 総ページ数: 294
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122429
• [図書] 決定版 オルガノイド実験スタンダード_乳腺オルガノイド (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Xiaoxi, 西村建徳，後藤典子
  • 総ページ数: 372
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758122399
• [図書] がん幹細胞を維持する細胞内シグナル伝達系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村山貴彦、後藤典子
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 乳腺オルガノイド (2018)
  • 著者名/発表者名: 西村建徳、Chen Xiaoxi 、後藤典子
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所 分子病態研究分野 後藤研
  • URL: http://bunshibyotai.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] がん幹細胞の分画方法 (2021)
  • 発明者名: 後藤典子、西村建徳、LI Mengjiao
  • 権利者名: 後藤典子、西村建徳、LI Mengjiao
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-012049
  • 出願年月日: 2021