がん化の鍵となる増殖シグナル伝達の分子基盤解明

• 研究課題/領域番号: 18H02681
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 島田 緑 山口大学, 共同獣医学部, 教授 (60444981)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: カルシニューリン / サイクリンD1 / タンパク分解 / プロリン異性化酵素 / アンドロゲン受容体 / DNA損傷 / Chk1 / シグナル伝達 / がん / 乳癌 / FK506 / 細胞周期 / チェックポイント

研究成果の概要

カルシニューリン/NFAT（nuclear factor of activated T cells）経路は、乳がんの発がん性や転移性に必須の役割を果たしている。しかし、カルシニューリン阻害による抗増殖効果の分子メカニズムは不明である。我々は、カルシニューリンの阻害により、G1/Sでの細胞周期の進行が遅延し、Thr286の脱リン酸化が阻害されることでサイクリンD1の分解が促進されることを発見した。サイクリンD1を過剰発現させると、G1/Sの進行遅延が部分的に回復したことから、サイクリンD1がカルシニューリン阻害の下流にある重要な因子であることがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

カルシニューリンがサイクリンD1の転写に重要であることが報告されているが、本研究成果からカルシニューリンがサイクリンD1を脱リン酸化し、タンパク分解を阻害することが明らかとなった。トリプルネガティブ乳がんで高活性化しているカルシニューリンを阻害すると、サイクリンD1の発現低下、細胞増殖を抑制できる。トリプルネガティブ乳がんの新たな治療薬の開発に繋げていくことが今後の課題である。

研究成果

• [国際共同研究] Hospital Vall de’Hebron(スペイン)
• [雑誌論文] Targeting EZH2 as cancer therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanaki Shunsuke、Shimada Midori
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: - 号: 1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1093/jb/mvab007
  • NAID: 40022721790
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphoglycerate Mutase Cooperates with Chk1 Kinase to Regulate Glycolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikawa Takumi、Shibata Eri、Shimada Midori、Ito Ken、Ito Tomiko、Kanda Hiroaki、Takubo Keiyo、Lleonart Matilde E.、Inagaki Nobuya、Yokode Masayuki、Kondoh Hiroshi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 7 ページ: 101306-101306
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101306
  • NAID: 120006870881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcineurin regulates cyclin D1 stability through dephosphorylation at T286. (2019)
  • 著者名/発表者名: Goshima T, Habara M, Maeda K, Hanaki S, Kato Y, Shimada M
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 12779-12779
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48976-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cdk1-mediated DIAPH1 phosphorylation maintains metaphase cortical tension and inactivates the spindle assembly checkpoint at anaphase. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Johmura Y, Deguchi K, Jiang Z, Uchida KSK, Suzuki N, Shimada M, Chiba Y, Hirota T, Yoshimura SH, Kono K, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08957-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] PP1脱リン酸化酵素を介した転写抑制機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 花木駿介、羽原誠、正木貴大、前田啓介、佐藤悠紀、中西真、島田緑
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] PP1脱リン酸化酵素を介した転写抑制機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 花木駿介、正木貴弘、前田啓介、佐藤悠紀、羽原誠、中西真、島田緑
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] 乳がんの予後不良因子サイクリンD1の発現調節機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 羽原誠、五島隆宏、正木貴大、前田啓介、花木駿介、佐藤悠紀、加藤洋一、島田緑
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] カルシニューリンによる細胞増殖制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 島田緑
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] PP1とNIPP1の相互作用を介したDNA損傷後のE2F1標的遺伝子の転写抑制機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 島田緑
  • 学会等名: 第63回大会日本放射線影響学会
  • 招待講演
• [学会発表] カルシニューリンはエストロゲン受容体αの安定性と活性を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 正木貴大、羽原誠、花木駿介、前田啓介、佐藤悠紀、島田緑
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [学会発表] A Day in the Life (2020)
  • 著者名/発表者名: 島田緑
  • 学会等名: 第43回分子生物学会年会サテライトシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] PP1脱リン酸化酵素を介した転写抑制機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 花木 駿介、前田 啓介、佐藤 悠紀、羽原 誠、島田 緑
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] プロリン異性化酵素による癌細胞の増殖制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前田 啓介、花木 駿介、佐藤 悠紀、羽原 誠、島田 緑
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] 遺伝情報の維持および発現制御の分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 島田 緑
  • 学会等名: 日本学術会議
  • 招待講演
• [学会発表] カルシニューリンによるThr286脱リン酸化を介したサイクリンD1制御について (2019)
  • 著者名/発表者名: 五島 隆宏、島田 緑
  • 学会等名: ＮＣＵライフサイエンス研究会
• [学会発表] プロリン異性化酵素によるがん増殖制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 島田 緑
  • 学会等名: 日本女性科学者の会 学術大会