| 研究課題/領域番号 |
18H02688
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30193551)
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| 研究分担者 |
井上 純 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50568326)
玄 泰行 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (80596156)
村松 智輝 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (90732553)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2020年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2018年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
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| キーワード | マイクロRNA / 抗癌性核酸医薬 / BETファミリー蛋白 / BRD4 / DNA修復経路 / miR-1293 / miR-3140-3p / スーパーエンハンサー / 核酸医薬 / 抗がん核酸製剤 / BETファミリーBRD4 / DNA損傷修復 / BETファミリ－蛋白 |
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| 研究成果の概要 |
2,565個のヒトmiRライブラリー増殖アッセイから、BRD4を標的に顕著な増殖抑制効果を示すmiR-1293とmiR-3140-3pを同定した。miR-1293はAPEX1、RPA1、POLD4などDNA修復経路遺伝子も標的とした。miR-1293導入によりDNA損傷修復は著しく抑制され、in vitro/vivoで抗腫瘍効果を発揮した。miR-3140-3pは、BRD4抑制に加えてMAP3K3-ERK1/2経路を標的にMYCN発現を抑制し、BET阻害薬耐性化NB細胞でも強い増殖抑制を示した。以上より、miR-1293とmiR-3140-3pは核酸抗癌薬の有望なシーズとなる可能性が示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
分子標的治療薬の問題点の一つに薬剤耐性の獲得が知られています。その克服を目指し、次世代型の医薬品として癌抑制型マイクロRNA（miR）核酸抗癌薬の開発が注目されています。本研究では、2565種類のヒトmiRの中から強い抗腫瘍効果を示すmiR-1293とmiR-3140-3pを同定しました。ともにBRD4を標的にその機能を抑制します。さらにmiR-1293はDNA修復経路の複数遺伝子を標的にして機能を抑制することでDNA損傷蓄積と強い抗腫瘍効果が導かれることを発見しました。今後、これらの癌抑制型miRを用いた核酸抗癌薬の開発は難治癌の新たな治療戦略として期待されます。
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