革新的治療法開発を目指した抗癌剤耐性に関わる腸内細菌叢の網羅的探索

• 研究課題/領域番号: 18H02694
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 馬場 秀夫 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (20240905)
• 研究分担者: 美馬 浩介 熊本大学, 病院, 特任助教 (00546559) ; 石本 崇胤 熊本大学, 病院, 特任准教授 (00594889) ; 馬場 祥史 熊本大学, 病院, 特任准教授 (20599708) ; 今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70583045) ; 原田 和人 熊本大学, 病院, 特任助教 (70608869)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 腸内細菌 / 食道癌 / 抗癌剤 / Fusobacterium nucleatum / 腸内細菌叢 / Microbiome / 化学療法 / 抗がん剤 / Fusobacterium / 抗癌剤感受性 / autophagy

研究成果の概要

Fusobacteriumは歯周病の原因菌として知られているが、大腸癌の発癌・浸潤へ関与する。そこで、食道癌におけるFusobacteriumと抗癌剤感受性との関係を検討した。Fusobacterium陽性例では有意に抗癌剤に抵抗性であった。癌細胞株共培養実験において、Fusobacteriumが癌細胞内へ侵入する様子を電子顕微鏡でとらえることができた。また、それらの細胞ではautophagosomeが観察され、autophagyが誘導された。抗癌剤の添加実験で、Fusobacterium nucleatumがautophagyの誘導を介して、抗癌剤抵抗性に寄与していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腸内細菌叢はプロバイオティクス（Probiotics；人体に有益な腸内細菌叢ならびにこれらを含む食品・製品）やプレバイオティクス（Prebiotics；腸内細菌叢のバランスを改善する作用がある物質）により後天的に変化させることができる。今後の研究において、消化器癌進展におけるFusobacterium nucleatumの役割がより詳細に解明されれば、がん治療の新たな創薬に繋がる可能性があると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Fusobacterium nucleatum confers chemoresistance by modulating autophagy in oesophageal squamous cell carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Baba Y, Ishimoto T, Tsutsuki H, Zhang T, Nomoto D, Okadome K, Yamamura K, Harada K, Eto K, Hiyoshi Y, Iwatsuki M, Nagai Y, Iwagami S, Miyamoto Y, Yoshida N, Komohara Y, Ohmuraya M, Wang X, Ajani JA, Sawa T, Baba H.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 124 号: 5 ページ: 963-974
  • DOI: 10.1038/s41416-020-01198-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The microbiome, genetics, and gastrointestinal neoplasms: the evolving field of molecular pathological epidemiology to analyze the tumor?immune?microbiome interaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Mima Kosuke、Kosumi Keisuke、Baba Yoshifumi、Hamada Tsuyoshi、Baba Hideo、Ogino Shuji
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: － 号: 5 ページ: 725-746
  • DOI: 10.1007/s00439-020-02235-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Extracellular Vesicles from Cancer-Associated Fibroblasts Containing Annexin A6 Induces FAK-YAP Activation by Stabilizing β1 Integrin, Enhancing Drug Resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchihara T, Miyake K, Yonemura A, Komohara Y, Itoyama R, Koiwa M, Yasuda T, Arima K, Harada K, Eto K, Hayashi H, Iwatsuki M, Iwagami S, Baba Y, Yoshida N, Yashiro M, Masuda M, Ajani Jaffer A, Tan Patrick, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 16 ページ: 3222-3235
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3803
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic Profiling of Formalin-Fixed Paraffin-Embedded Tissues Discriminates Normal Colon from Colorectal Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Lau MC, Zhao M, Haruki K, Kosumi K, Mima K, Gu M, Väyrynen JP, Twombly TS, Baba Y, Fujiyoshi K, Kishikawa J, Guo C, Baba H, Richards WG, Chan AT, Nishihara R, Meyerhardt JA, Nowak JA, Giannakis M, Fuchs CS, Ogino S
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: - 号: 6 ページ: 883-890
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-1091
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association of autophagy status with amount of Fusobacterium nucleatum in colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Haruki K, Kosumi K, Hamada T, Twombly TS, Väyrynen JP, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 250 号: 4 ページ: 397-408
  • DOI: 10.1002/path.5381
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mucosal cancer-associated microbes and anastomotic leakage after resection of colorectal carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mima Kosuke、Sakamoto Yuki、Kosumi Keisuke、Ogata Yoko、Miyake Keisuke、Hiyoshi Yukiharu、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Baba Yoshifumi、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Ogino Shuji、Baba Hideo
  • 雑誌名: Surgical Oncology 巻: 32 ページ: 63-68
  • DOI: 10.1016/j.suronc.2019.11.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intratumoral Fusobacterium Nucleatum Levels Predict Therapeutic Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamura Kensuke、Izumi Daisuke、Kandimalla Raju、Sonohara Fuminori、Baba Yoshifumi、Yoshida Naoya、Kodera Yasuhiro、Baba Hideo、Goel Ajay
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 25 号: 20 ページ: 6170-6179
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-0318
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Progress in characterizing the linkage between Fusobacterium nucleatum and gastrointestinal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu Yang、Baba Yoshifumi、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Hiyoshi Yukiharu、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Wu Rong、Baba Hideo
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 号: 1 ページ: 33-41
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1512-9
  • 査読あり
• [学会発表] 食道癌コホートを用いたFusobacterium nucleatumと腫瘍免疫の統合解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小澄敬祐、馬場祥史、山村謙介、岡留一雄、八木泰佑、清住雄希、岩槻政晃、長井洋平、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Fusobacterium nucleatumの食道癌進展への関与とそのメカニズム；腫瘍免疫、NF-kB経路との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野元大地、馬場祥史、秋山貴彦、岡留一雄、山下晃平、坂本悠樹、大徳暢哉、織田枝里、内原智幸、徳永竜馬、原田和人、山村謙介、江藤弘二郎、日吉幸晴、長井洋平、岩槻政晃、石本崇胤、岩上志朗、宮本裕士、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第30回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 大腸癌肝転移巣における細菌Fusobacterium nucleatumとCD8陽性T細胞数との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 美馬浩介、坂本悠樹、江藤弘二郎、日吉幸晴、今井克憲、岩槻政晃、石本崇胤、岩上志朗、馬場祥史、宮本裕士、山下洋市、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第40回癌免疫外科研究会
• [学会発表] 上部消化管腺癌における腫瘍内Fusobacterium nucleatumと予後 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田和人、織田枝里、馬場祥史、長井洋平、宮本裕士、石本崇胤、岩槻政晃、吉田直矢、Jaffer A. Ajani、馬場秀夫
  • 学会等名: 第73回日本食道学会学術集会
• [学会発表] Fusobacterium nucleatumはautophagyを介して食道癌の化学療法感受性に影響を及ぼす (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬場祥史、江藤 弘二朗、日吉 幸晴、長井 洋平、岩槻 政晃、岩上 志朗、宮本 裕士、吉田 直矢、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 大腸癌肝転移形成と細菌Fusobacteriumの関連 Relationship between colon cancer liver metastasis formation and bacteria Fusobacterium (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本悠樹、美馬浩介、秋山貴彦、大徳暢哉、日吉幸晴、今井克憲、岩槻政晃、岩上志朗、馬場祥史、宮本裕士、山下洋市、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 個別化治療を目指したLINE-1メチル化レベル解析：予後予測、早期診断、免疫チェックポイント阻害剤のbiomarkerとしての可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬場祥史、岡留一雄、八木泰佑、黒田大介、澤山浩、日吉幸晴、岩槻政晃、石本崇胤、宮本裕士、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] LINE-1 methylation level and local immune response in esophageal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshifumi Baba、Keisuke Kosumi, Daichi Nomoto, Kazuo Okadome, Taisuke Yagi, Yuki Kiyozumi, Kojiro Eto, Yukiharu Hiyoshi, Takatsugu Ishimoto, Masaaki Iwatsuki, Shiro Iwagami, Yuji Miyamoto, Naoya Yoshida, Hideo Baba
  • 学会等名: The International Society for Disease of the Esophagus(ISDE)
  • 国際学会
• [学会発表] 食道癌におけるLINE-1メチル化と腫瘍免疫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬場祥史、小澄敬祐、岡留一雄、八木泰佑、清住雄希、江藤弘二郎、日吉幸晴、長井洋平、石本崇胤、岩上志朗、宮本裕士、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腸内細菌 Fusobacterium nucleatumは食道癌に対する化学療法感受性に影響を与える (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬場祥史、山村謙介、江藤弘二郎、日吉幸晴、長井洋平、岩槻政晃、岩上志朗、宮本裕士、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会