抗腫瘍免疫に応答し癌細胞が免疫耐性変異する分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02695
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 竹田 和由 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80272821)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 抗腫瘍免疫 / 免疫抵抗性 / CD155 / TRAIL/DR5 / Importin β1 / 骨転移 / 炎症 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / TSLP / RANKL / 耐性変異 / TRAIL / DR5 / 抗DR5抗体 / 免疫耐性変異 / PD-L1/PD-1

研究成果の概要

抗腫瘍免疫に応答して癌細胞が免疫抵抗性を獲得し悪性度を増強する分子機構の解明を目的に研究し、その過程で以下のことを明らかにした。1) 癌細胞および宿主ミエロイド系細胞でのCD155の新規発現は、癌細胞の抗腫瘍免疫反応からのエスケープに関与する。2)細胞死誘導レセプターDR5の核内移行の阻害による細胞表面での発現増強が、細胞死抵抗性の癌に対しても腫瘍治療効果を発揮させる。3)転移の初期に起きる炎症の場での骨芽細胞によるThymic stroma lymphopoietin (TSLP)の産生は破骨細胞の分化を抑制し、骨転移形成に関与する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌特異的免疫反応に応答して起きる癌細胞自体の変化こそが、癌細胞が治療抵抗性となる本質的機序であり、この克服なしには治療効果には限界がある。すなわち、発癌、増殖、転移の過程における癌細胞の形質転換が癌細胞の治療抵抗性獲得の原因であることが示されている。本研究により、癌増殖過程での新たな免疫抑制分子の発現や細胞死抵抗性の新規獲得、さらには骨転移初期の炎症惹起による骨代謝制御が起きていることが示され、これらの克服が免疫療法を含む癌治療法の奏功率の向上に繋がることが示された。

研究成果

• [国際共同研究] QIMR Berghofer Medical Research Inst.(オーストラリア)
• [国際共同研究] Institut Pasteur(フランス)
• [国際共同研究] QIMR Berghofer Medical Research Inst./University of Queensland(オーストラリア)
• [雑誌論文] Anti-CD321 antibody immunotherapy protects liver against ischemia and reperfusion-induced injury. (2021)
  • 著者名/発表者名: Enzhi Yin, Takeshi Fukuhara, Kazuyoshi Takeda, Yuko Kojima, Kyoko Fukuhara, Kenichi Ikejima, Hisashi Bashuda, Jiro Kitaura, Hideo Yagita, Ko Okumura, Koichiro Uchida
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6322 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-021-85001-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TSLP is a negative regulator of RANKL-induced osteoclastogenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohno, T., Nakamura, T., Nakae, S., Morita, H., Matsumoto, K., Takeda, K., Okumura, K., and Azuma, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophsy. Res. Commun. 巻: 530 号: 3 ページ: 508-512
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II adjuvant cancer-specific vaccine therapy for esophageal cancer patients curatively resected after preoperative therapy with pathologically positive nodes; possible significance of tumor immune microenvironment in its clinical effects. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, T., Nishiki, K., Hiraki, Y., Kato, H., Iwama, M., Shiraishi, O., Yasuda, A., Shinkai, M., Kimura, Y., Sukegawa, Y., Chiba, Y., Imano, M., Takeda, K., Satou, T., Shiozaki, H., and Nakamura, Y.
  • 雑誌名: Ann. Surg. 巻: 2020 号: 1 ページ: e155-e162
  • DOI: 10.1097/sla.0000000000003880
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II adjuvant cancer-specific vaccine therapy for esophageal cancer patients curatively resected after preoperative therapy with pathologically positive nodes; possible significance of tumor immune microenvironment in its clinical effects. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, T., Nishiki, K., Hiraki, Y., Kato, H., Iwama, M., Shiraishi, O., Yasuda, A., Shinkai, M., Kimura, Y., Sukegawa, Y., Chiba, Y., Imano, M., Takeda, T., Satou, T., Shiozaki, H., and Nakamura, Y.
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Importin β1 Augments the Anticancer Effect of Agonistic Anti-Death Receptor 5 Antibody in TRAIL-Resistant Tumor Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuko Kojima, Takashi Nishina, Hiroyasu Nakano, Ko Okumura, Kazuyoshi Takeda
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 19-5 号: 5 ページ: 1123-1133
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-19-0597
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD96 is immune checkpoint that regulated CD8+ T-cell antitumor function. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mittal, D., Lepletier, A., Madore, J., Aguilera, A. R., Stannard, K., Blake, S. J., Whitehall, V. J. L., Liu, C., Bettington, M. L., Takeda, K, Long, G. V., Scolyer, R. A., Lan, R., Siemers, N., Korman, A., Teng, M. W. L., Johnston, R. J., Dougall, W. C., and Smyth, M. J.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Res. 巻: 7 号: 4 ページ: 559-571
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-18-0637
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of oral consumption of Panax ginseng aqueous extract on natural killer cell cytotoxicity in human. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., and Okumura, K.
  • 雑誌名: Pers. Medi. Univers. 巻: 8 ページ: 20-26
  • DOI: 10.1016/j.pmu.2018.09.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stromal fibroblasts induce metastatic tumor cell clusters via epithelial-mesenchymal plasticity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumura Y, Ito Y, Mezawa Y, Sulidan K, Daigo Y, Hiraga T, Mogushi K, Wali N, Suzuki H, Itoh T, Miyagi Y, Yokose T, Shimizu S, Takano A, Terao Y, Saeki H, Ozawa M, Abe M, Takeda S, Okumura K, Habu S, Hino O, Takeda K, Hamada M, Orimo A.
  • 雑誌名: Life Sci Alliance 巻: 2(4):e201900425. 号: 4 ページ: 1-24
  • DOI: 10.26508/lsa.201900425
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative T-cell repertoire analysis of peripheral blood mononuclear cells from lung cancer patients following long-term cancer peptide vaccination (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda Kazuyoshi、Kitaura Kazutaka、Suzuki Ryuji、Owada Yuki、Muto Satoshi、Okabe Naoyuki、Hasegawa Takeo、Osugi Jun、Hoshino Mika、Tsunoda Takuya、Okumura Ko、Suzuki Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 67 号: 6 ページ: 949-964
  • DOI: 10.1007/s00262-018-2152-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD155 loss enhances tumor suppression via combined host and tumor-intrinsic mechanisms. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li, X. Y., Das, I., Lepletier, A., Addala, V., Bald, T., Stannard, K., Barkauskas, D, Liu, J., Aguilera A. R., Takeda, K., Braun, M., Nakamura, K., Jacquelin, S., Steven W. Lane, S. W., Teng, M. W. L., Dougal, W. C., and Smyth, M. J.
  • 雑誌名: J. CIin. Invest. 巻: 128 号: 6 ページ: 2613-2625
  • DOI: 10.1172/jci98769
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Experimental lung metastases in mice are more effectively inhibited by blockade of IL-23R than IL-23. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yan, J., Allen, S., Vijayan, D., Li, X. Y., Harjunpaa, H., Takeda, K., Liu, J., Cua, D. J., Smyth, M. J., and Teng, M. W. L.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Res. 巻: 6 号: 8 ページ: 978-987
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-18-0011
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Phase II adjuvant peptide vaccine for postoperative esophageal cancer patients with pathologically positive nodes (2020)
  • 著者名/発表者名: 安田卓司、錦耕平、平木洋子、加藤寛章、白石治、安田篤、新海政幸、木村豊、助川寧、千葉康敬 、今野元博、竹田和由、佐藤隆夫、塩崎均、中村祐輔
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Mobilization and Fcγ-Receptor Expression of Six Cell Subsets, During and After Acute Exercise. American College of Sports Medicine (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴井正敏、竹田和由、Shek, P. N.、Shephard, R. J.、奥村康
  • 学会等名: the 66th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] CAF-induced partial epithelial-mesenchymal transition mediated formation of metastatic human breast cancer clusters. (2019)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰、伊藤恭彦、目澤義弘、醍醐弥太郎、樋野興夫、竹田和由、浜田道昭、松村優子
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Importin β1 inhibition augments anticancer effect of anti-DR5 agonistic antibody in TRAIL resistant tumor cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: 小島裕子、仁科隆史、中野裕康、奧村康、竹田和由
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌モデルにおいてL.bulgaricus OLL1073R-1の菌体外多糖がもたらすCTLA-4阻害治療の効果増強と腫瘍浸潤T細胞解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川鍋（松田）啓誠、中村真梨枝、竹田和由、狩野宏、奥村康
  • 学会等名: 第32回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] CAFs induce formation of metastatic human breast tumor cell clusters with partial epithelial-mesenchymal transition (2018)
  • 著者名/発表者名: 折茂彰、伊藤恭彦、目澤義弘、Kaidiliavi Sulidan、醍醐弥太郎、Nadia Wali、樋野興夫、竹田和由、浜田道昭、松村優子
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Activation of Src signaling mediates carcinoma-associated fibroblast-promoted metastasis in human breast cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤恭彦、松村優子、目澤義弘、ソリタン カディア、ワリ ナディラ、寺尾保久、竹田省、奥村康、竹田和由、樋野興夫、折茂彰
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会