細胞間情報伝達による肉腫特異的血清マイクロRNAプロファイル成立機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02703
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分50020:腫瘍診断および治療学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 土屋 直人 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (30322712)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2020年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: miRNA / 細胞外分泌 / 細胞内ネットワーク / 細胞外miRNA / 細胞間情報伝達 / 細胞外小胞 / 微小環境

研究成果の概要

細胞内non-coding RNAであるマイクロRNA（miRNA）の機能異常が発がんと深く関連することは明らかであるが、如何にして腫瘍組織の成立に貢献するか、そのメカニズムは不明である。本研究では、細胞外miRNAプロファイルの成立が、主としてがん細胞由来ではないことを明らかにし、血液細胞や他の組織由来のmiRNAの貢献が大きいことを明らかにした。さらに、細胞外からも検出されるmiRNA構造アイソフォームの生物学的意義についても検討を行い、特定miRNAのアイソフォーム生成が、miRNAのがん促進的細胞内ネットワークの活性化を反映することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

miRNAは、がん医療創出の有望なツールとして研究されているが、発がんにおける生物学的な意義の全容は理解されていない。細胞外へと分泌されるmiRNAの意義や機能、血清miRNAプロファイルの成立に貢献する分泌細胞も特定されていない。本研究では、血清miRNAプロファイルの成立にがん細胞由来の分泌miRNAがほとんど関与しないこと、正常組織由来と考えられるmiRNAの貢献が大きいことを見出した。さらに、構造アイソフォームの発現優位性がoncogenicなmiRNA制御ネットワークの活性化を反映することも明らかにした。本成果は、miRNAの実用化に向けて、極めて有用な知見を提示する。

研究成果

• [雑誌論文] Ultrasound image-guided gene delivery using three-dimensional diagnostic ultrasound and lipid-based microbubbles (2021)
  • 著者名/発表者名: Omata Daiki、Munakata Lisa、Kageyama Saori、Suzuki Yuno、Maruyama Tamotsu、Shima Tadamitsu、Chikaarashi Takumi、Kajita Naoya、Masuda Kohji、Tsuchiya Naoto、Maruyama Kazuo、Suzuki Ryo
  • 雑誌名: Journal of Drug Targeting 巻: 30 号: 2 ページ: 200-207
  • DOI: 10.1080/1061186x.2021.1953510
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive miRNA expression analysis for histological subtypes of soft tissue sarcoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya R., Yoshimatsu Y., Tsuchiya N., Ohtori S., Kawai A, Kondo T.
  • 雑誌名: J. Electrophoresis 巻: 65 ページ: 13-22
  • NAID: 130008025941
• [雑誌論文] A serum microRNA classifier for the diagnosis of sarcomas of various histological subtypes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano N, Matsuzaki J, Ichikawa M, Kawauchi J, Takizawa S, Aoki Y, Sakamoto H, Yoshida A, Kobayashi E, Tanzawa Y, Nakayama R, Morioka H, Matsumoto M, Nakamura M, Kondo T, Kato K, Tsuchiya N, Kawai A, Ochiya T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1299-1299
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09143-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Nucleolar Stress?Specific p53?miR-101 Molecular Circuit Functions as an Intrinsic Tumor-Suppressor Network (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Yuko、Saito Motonobu、Robles Ana I.、Nishida Momoyo、Takeshita Fumitaka、Watanabe Masatoshi、Ochiya Takahiro、Yokota Jun、Kohno Takashi、Harris Curtis C.、Tsuchiya Naoto
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 33 ページ: 33-48
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.06.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 腫瘍微小環境の制御におけるCMTM6の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 土屋 直人、山本 大樹、高本 悠真
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] Extracellular miRNA and CMTM6 mediated inter- and intracellular communication in sarcoma metastasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoto Tsuchiya
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会総会
• [学会発表] CMTM6分泌による腫瘍微小環境の制御と転移誘発機構の関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 土屋 直人
  • 学会等名: 日本分子生物学会
• [学会発表] CMTM6 is a potential metastasis regulator of EWS cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Nishiyama, Naofumi Asano, Tadashi Kondo, Naoto Tsuchiya.
  • 学会等名: AACR annual meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Development of diagnostic method for bone and soft tissue sarcomas of various histological subtypes using serum microRNA profiles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naofumi Asano, Juntaro Matsuzaki, Junpei Kawauchi, Satoko Takizawa, Eisuke Kobayashi, Robert Nakayama, Masaya Nakamura, Morio Matsumoto, Tadashi Kondo, Ken Kato, Naoto Tsuchiya, Akira Kawai, Takahiro Ochiya.
  • 学会等名: ASCO annual meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 予後と相関するマイクロRNAによる肉腫の転移制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西山郵子、浅野尚文、近藤格、土屋直人
  • 学会等名: 日本RNA研究会・細胞外小胞学会学術集会
• [学会発表] 肉腫におけるCMTM6による転移発症の分子ネットワークの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西山郵子、浅野尚文、近藤格、土屋直人
  • 学会等名: 第７７回日本がん学会学術総会
• [学会発表] p53変異がん細胞の細胞周期制御におけるNEK9の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野末悠馬、土屋直人
  • 学会等名: 第４１回日本分子生物学会年会