神経変性疾患の核病態を新規の蛋白質の品質管理機構より明らかにする

• 研究課題/領域番号: 18H02718
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 津田 浩史 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (00792095)
• 研究分担者: 永井 義隆 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (60335354)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2019年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 蛋白質の品質管理機構 / 神経変性疾患 / 蛋白質品質管理 / 細胞内小器官相互作用 / プロテオスタシス

研究実績の概要

細胞内小器官の間の相互作用という先駆的な観点から、神経変性疾患における核の恒常性の破綻の分子メカニズムについて研究を進めた。細胞は恒常性を保つために細胞内の蛋白質の品質を管理している。その管理機構の破綻が神経変性疾患の病態に関与する。我々は、細胞内小器官（小胞体(ER)やミトコンドリアなど）の蛋白質の品質管理機構を解析し、その破綻が筋萎縮性側索硬化症(ALS)や脊髄小脳変性症(SCA)の病態に関与することを明らかにした。これらの成果により、核内の変性蛋白質が、核膜から形成される小胞により核外に排出されるという新しい現象を見出した。この核膜の小胞形成はERからのシグナルで制御され、ER-核の相互作用が核の蛋白質の品質を管理するという細胞生物学的にも新規のコンセプトである。本研究は、神経変性疾患の核病態を、ショウジョウバエモデルを用いて明らかにしてきた。今後、神経疾患のマウスモデルなどを用いて、加齢や神経変性の進行に伴った核病態が明らかにされることが期待される。また、本研究で解明した核内の蛋白質品質管理に関する分子メカニズムが、神経変性疾患だけでなく、他の疾患の病態にどのように関与するか明らかにされることが期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A clinicopathological study of ALS with L126S mutation in the SOD1 gene presenting with isolated inferior olivary hypertrophy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideshima Makoto、Beck Goichi、Yamadera Misaki、Motoyama Yuichi、Ikenaka Kensuke、Kakuda Keita、Tsuda Hiroshi、Nagano Seiichi、Fujimura Harutoshi、Morii Eiichi、Murayama Shigeo、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: Epub 号: 2 ページ: 191-195
  • DOI: 10.1111/neup.12620
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structurally Distinct α‐Synuclein Fibrils Induce Robust Parkinsonian Pathology (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Hideki、Nakatani Rie、Ikenaka Kensuke、Aguirre Cesar、Choong Chi‐Jing、Tsuda Hiroshi、Nagano Seiichi、Koike Masato、Ikeuchi Takeshi、Hasegawa Masato、Papa Stella M.、Nagai Yoshitaka、Mochizuki Hideki、Baba Kousuke
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 35 号: 2 ページ: 256-267
  • DOI: 10.1002/mds.27887
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MarmoDetector: A novel 3D automated system for the quantitative assessment of marmoset behavior (2019)
  • 著者名/発表者名: Yabumoto Taiki、Yoshida Fumiaki、Miyauchi Hideaki、Baba Kousuke、Tsuda Hiroshi、Ikenaka Kensuke、Hayakawa Hideki、Koyabu Nozomu、Hamanaka Hiroki、Papa Stella M.、Hirata Masayuki、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Methods 巻: 322 ページ: 23-33
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2019.03.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified antisense oligonucleotides targeting α-synuclein as a novel therapy for Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Uehara Takuya、Choong Chi-Jing、Nakamori Masayuki、Hayakawa Hideki、Nishiyama Kumiko、Kasahara Yuuya、Baba Kousuke、Nagata Tetsuya、Yokota Takanori、Tsuda Hiroshi、Obika Satoshi、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 7567-7567
  • DOI: 10.1038/s41598-019-43772-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ultrasonication-based rapid amplification of α-synuclein aggregates in cerebrospinal fluid. (2019)
  • 著者名/発表者名: 2. Kakuda K, Ikenaka K, Araki K, So M, Aguirre C, Kajiyama Y, Konaka K, Noi K, Baba K, Tsuda H, Nagano S, Ohmichi T, Nagai Y, Tokuda T, El-Agnaf O, Ogi H, Goto Y, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 6001-6001
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42399-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ALS8 protein, VAP, maintains nuclear protein homeostasis via ER-nuclear interaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Tsuda
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [学会発表] ALS8 protein, VAP, maintains nuclear protein homeostasis via ER-nuclear interaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Tsuda
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
• [図書] ニューロジェネテックス新時代―次世代シークエンサーが拓く新しい世界 (2018)
  • 著者名/発表者名: 津田浩史
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 中学医学社
• [図書] パーキンソン病（第2版）－基礎・臨床研究のアップデート－ (2018)
  • 著者名/発表者名: 津田浩史
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床社