痙攣性神経疾患関連遺伝子PRRT2のシナプスにおける病態生理学的役割の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02720
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分51030:病態神経科学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 岩田 修永 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70246213)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: ジスキネジア / PRRT2 / 大脳基底核 / ドパミン / ドパミントランスポーター / シナプス / マイクロダイアリシス / カルパイン / ノックインマウス / けいれん / 痙攣 / ディスキネジア

研究成果の概要

発作性運動誘発性ジスキネジア (PKD) はProline-rich transmembrane protein 2 (PRRT2) の変異により発症するが、原因となる脳領域や神経回路を含め、その発症機序は未解明である。本研究では、PKD患者に最も高頻度に見られる変異を導入したPrrt2 KIマウスを作製し、Prrt2変異により線条体において神経活動誘導性のドパミン放出が過剰になることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、PRRT2の機能低下による線条体ドパミン伝達の異常がPKD発症に関連することを明らかにした。PRRT2はPKDの他、てんかんや片頭痛等の様々な神経疾患にも関連するため、これらの疾患に対する新たな医薬品創出につながる可能性がある。また、これまで未知であったPRRT2のシナプス機能を解明したことにより、シナプス伝達が調節される仕組みの学術的理解をより発展させられたと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Activity-dependent Cleavage of Dyskinesia-Related Proline-Rich Transmembrane Protein 2 (PRRT2) by Calpain in Mouse Primary Cortical Neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Hatta, Keiro Shirotani , Yuma Hori, Naohiro Kurotaki, Nobuhisa Iwata
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 34 号: 1 ページ: 180-191
  • DOI: 10.1096/fj.201902148r
  • NAID: 120006988315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ミクログリアに発現する危険因子 TREM2 の機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] ミクログリアに発現する神経変性疾患危険因子 TREM2 の機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] Regulation of dopamine transporter activity by a dyskinesia-related molecule PRRT2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Hatta D, Kurotaki N, Shirotani K, Iwata N
  • 学会等名: The 10th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
  • 国際学会
• [学会発表] Activity-dependent cleavage of dyskinesia-related proline-rich transmembrane protein 2 (PRRT2) by calpain in mouse primary cortical neurons (2020)
  • 著者名/発表者名: Hatta D, Shirotani K, Nagata K, Hori Y, Kurotaki N, Iwata N
  • 学会等名: The 10th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences
  • 国際学会
• [学会発表] てんかん及びジスキネジア関連因子PRRT2 の細胞内ドパミン取り込みに対する機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 永田健太郎、八田大典、黒滝直弘、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 2019年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] てんかん及びジスキネジア関連因子PRRT2のカルパインによる神経活動依存的な切断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八田大典、堀 祐真、黒滝直弘、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 2019年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] ジスキネジア関連分子PRRT2のシナプス調節における役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八田大典、永井大己、永田健太郎、地内友香、堀 祐真、渡辺かおり、木下 晃、吉浦孝一郎、黒滝直弘、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会合同大会
• [学会発表] 痙攣性疾患関連分子PRRT2の神経活動依存的なカルパインによる切断 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八田大典、堀祐真、黒滝直弘、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] 細胞内ドパミン取込みにおけるジスキネジア関連因子PRRT2の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 永田健太郎、八田大典、黒滝直弘、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 第36回日本薬学会九州支部大会
• [学会発表] てんかん及びジスキネジア関連因子PRRT2の大脳基底核における機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八田大典、永井大己、堀 祐真、渡辺かおり、地内友香、木下 晃、黒滝直弘、小澤寛樹、吉浦孝一郎、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 平成30年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] ジスキネジア及びてんかん関連分子PRRT2の大脳基底核における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八田大典、永井大己、堀 祐真、地内友香、渡辺かおり、木下 晃、黒滝直弘、小澤寛樹、吉浦孝一郎、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] てんかん及び不随意運動の原因遺伝子PRRT2の大脳基底核における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 八田大典、永井大己、堀祐真、地内友香、渡辺かおり、木下晃、黒滝直弘、小澤寛樹、吉浦孝一郎、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2018
• [学会発表] てんかん発作及び不随意運動に関連するPRRT2とプレシナプス小胞タンパク質SYNGR3の共局在性の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井大己、八田大典、堀 祐真、地内友香、渡辺かおり、木下 晃、黒滝直弘、小澤寛樹、吉浦孝一郎、城谷圭朗、岩田修永
  • 学会等名: 第35回日本薬学会九州支部大会
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科ゲノム創薬学研究室/研究概要
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/biotech/research.html
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科ゲノム創薬学研究室 研究概要
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/biotech/research.html