Paneth細胞が担う腸内環境制御とその修復による炎症性腸疾患の新規治療戦略

• 研究課題/領域番号: 18H02788
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 綾部 時芳 北海道大学, 先端生命科学研究院, 教授 (90301019)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2020年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / Paneth細胞 / 自然免疫 / 腸内細菌 / αディフェンシン / 腸内環境 / クローン病 / 小胞体ストレス / α-defensin

研究成果の概要

小腸上皮のPaneth細胞が分泌する抗菌ペプチドαディフェンシンは腸内細菌叢を制御することに着目してPaneth細胞分泌を可視化し、分泌誘導刺激に内腔側または基底膜側からという選択性があること、分泌後に顆粒を再形成することを明らかにし、自然免疫および腸内細菌との共生におけるPaneth細胞のダイナミックな機能を示した。クローン病モデルマウスで病態進展に伴うαディフェンシンの質と量の異常と腸内細菌叢破綻の相関をはじめて明らかにし、腸内環境の統御から炎症性腸疾患の治療戦略を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Paneth細胞の顆粒分泌評価系を確立し、コリン作動性刺激や細菌刺激でαディフェンシンを分泌することが示されて以来長年ディベートが続いていたPaneth細胞分泌応答の重要な課題を解決した学術的意義を有する。また、クローン病モデルマウスでPaneth細胞の過剰な小胞体ストレスがαディフェンシンの質的異常を生じ、還元型αディフェンシン分泌が腸内細菌叢破綻と腸炎進展を起こすことを示し、クローン病の病態理解と新規治療開発に新しい方向性を与えた学術的・社会的意義が大きい。

研究成果

• [国際共同研究] University of Southern California(米国)
• [雑誌論文] Simultaneous real-time analysis of Paneth cell and intestinal stem cell response to interferon-γ by a novel stem cell niche tracking method (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokoi Y, Adachi T, Sugimoto R, Kikuchi M, Ayabe T, Nakamura K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 545 ページ: 14-19
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of Serotonin in Human Feces Using Solid Phase Extraction and Column-Switching LC-MS/MS (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, Nakamura K, Sonehara T, Suzuki D, Hanzawa S, Shimizu Y, Aizawa T, Nakamura K, Tamakoshi A, Ayabe T
  • 雑誌名: Mass Spectrometry 巻: 9 号: 1 ページ: A0081-A0081
  • DOI: 10.5702/massspectrometry.A0081
  • NAID: 130007823248
  • ISSN: 2186-5116, 2187-137X
  • 年月日: 2020-03-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression and localization of Paneth cells and their alpha-defensins in the small intestine of adult mouse (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Yokoi Y, Fukaya R, Ohira S, Shinozaki R, Nishida T, Kikuchi M, Ayabe T
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 11 ページ: 570296-570296
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.570296
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mycotoxin deoxynivalenol has different impacts on intestinal barrier and stem cells by its route of exposure (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanyu H, Yokoi Y, Nakamura K, Ayabe T, Tanaka K, Uno K, Miyajima K, Saito Y, Iwatsuki K, Shimizu M, Tadaishi M, Kobayashi-Hattori K
  • 雑誌名: Toxins 巻: 12 号: 10 ページ: 610-610
  • DOI: 10.3390/toxins12100610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paneth cell alpha-defensin misfolding correlates with dysbiosis and ileitis in Crohn’s disease model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Nakamura K, Yoshii A, Yokoi Y, Kikuchi M, Shinozaki R, Nakamura S, Ohira S, Sugimoto R, Ayabe T
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 3 号: 6 ページ: e201900592-e201900592
  • DOI: 10.26508/lsa.201900592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disease progression-associated alterations in fecal metabololies in SAMP1/YitFc mice, a Crohn’s disease model (2020)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Y, Shimizu Y, Yamano M, Kikuchi M, Nakamura K, Ayabe T, Aizawa T
  • 雑誌名: Metabolomics 巻: 16 号: 4 ページ: 48-48
  • DOI: 10.1007/s11306-020-01671-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations of gut microbiota, dietary intake, and serum short-chain fatty acids with fecal short-chain fatty acids (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamura R, Nakamura K, Kitada N, Aizawa T, Shimizu Y, Nakamura K, Ayabe T, Kimura T, Tamakoshi A
  • 雑誌名: Bioscience of Microbiota, Food and Health 巻: 39 号: 1 ページ: 11-17
  • DOI: 10.12938/bmfh.19-010
  • NAID: 130007788976
  • ISSN: 2186-3342
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Butyric Acid and Leucine Induce α-Defensin Secretion from Small Intestinal Paneth Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takakuwa Akiko、Nakamura Kiminori、Kikuchi Mani、Sugimoto Rina、Ohira Shuya、Yokoi Yuki、Ayabe Tokiyoshi
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 11 号: 11 ページ: 2817-2817
  • DOI: 10.3390/nu11112817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A simple culture method for liver and intestinal tissue-resident macrophages from neonatal mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Sakuragi N, Nakamura K, Taira T, Ayabe T, Fukui A
  • 雑誌名: In Vitro Cell Dev Biol - Animal 巻: 55 号: 6 ページ: 436-444
  • DOI: 10.1007/s11626-019-00359-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paneth cell granule dynamics on secretory responses to bacterial stimuli in enteroids (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoi Yuki、Nakamura Kiminori、Yoneda Tsukasa、Kikuchi Mani、Sugimoto Rina、Shimizu Yu、Ayabe Tokiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39610-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myc-induced nuclear antigen constrains a latent intestinal epithelial cell-intrinsic anthelmintic pathway. (2019)
  • 著者名/発表者名: Pillai MR, Mihi B, Ishiwata K, Nakamura K, Sakuragi N, Finkelstein DB, McGargill MA, Nakayama T, Ayabe T, Coleman ML, Bix M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 26;14(2):e0211244 号: 2 ページ: 1-21
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0211244
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Essential role of IFN-γ in T cell?associated intestinal inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Eriguchi Yoshihiro、Nakamura Kiminori、Yokoi Yuki、Sugimoto Rina、Takahashi Shuichiro、Hashimoto Daigo、Teshima Takanori、Ayabe Tokiyoshi、Selsted Michael E.、Ouellette Andre J.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 18 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1172/jci.insight.121886
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ploidy-dependent change in cyclin D2 expression and sensitization to cdk4/6 inhibition in human somatic haploid cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi K, Yamamoto T, Shimada M, Sugimoto R, Nakamura K, Ayabe T, Uehara R.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 504 号: 1 ページ: 231-231
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Entamoeba histolytica Alters Ileal Paneth Cell Functions in Intact and Muc2 Mucin Deficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: Cobo Eduardo R.、Holani Ravi、Moreau France、Nakamura Kiminori、Ayabe Tokiyoshi、Mastroianni Jennifer R.、Ouellette Andre、Chadee Kris
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 86 号: 7
  • DOI: 10.1128/iai.00208-18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 食を介したPaneth細胞の機能異常に基づくNASH発症メカニズムの解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 萩原瑞、中村公則、中村駿太、八塚夏美、杉本理菜、横井友樹、綾部時芳
  • 学会等名: 令和2年度北大細胞生物研究集会
• [学会発表] 霊長類T1R1およびT1R2抗体の作製 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小松さゆり、中安亜希、大島永心、新藤壮剛、今井啓雄、伯川美穂、杉山宗太郎、綾部時芳、中村公則、山根拓実、大石祐一、岩槻 健
  • 学会等名: 日本農芸化学会2021年度大会
• [学会発表] Paneth細胞が担う腸内細菌叢の形成からみた疾患リスク上昇メカニズムの理解 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村公則、綾部時芳
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会．シンポジウムI
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内環境がalpha-defensin isoformの殺菌活性に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 篠崎竜我、中村公則、清水由宇、綾部時芳
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] 出生早期からのPaneth細胞発達により制御される腸内細菌定着機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西田琢人、中村公則、横井友樹、綾部時芳
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] Paneth細胞の機能異常は腸内細菌叢の破綻を介してNASH発症に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村駿太、中村公則、菊池摩仁、横井友樹、大平修也、清水由宇、西田琢人、綾部時芳
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] 桑葉摂取によるα-defensinと腸内細菌叢の経時変化に対する統計解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 子安惟、中岡慎、菊池摩仁、中村公則、綾部時芳
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] 膵癌初期発生における膵腸相関 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小野裕介、中村公則、清水由宇、横井友樹、杉本理菜、早川祐子、佐藤裕基、水上裕輔、綾部時芳、奥村利勝
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会学術集会
• [学会発表] クローン病モデルマウスSAMP1/YitFcの慢性回腸炎の免疫病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村山綾菜、中村公則、菊池摩仁、横井友樹、綾部時芳
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会
• [学会発表] Paneth細胞が担う腸内細菌との共生と生体恒常性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 綾部時芳
  • 学会等名: 第57回日本消化器免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] Alpha-defensin異常による腸内細菌叢の破綻とIBD (2020)
  • 著者名/発表者名: 綾部時芳、清水由宇、中村公則
  • 学会等名: 第127回日本消化器病学会北海道支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌はなぜ大切か？ 自然免疫と腸内細菌から病気を紐解く (2020)
  • 著者名/発表者名: 綾部時芳
  • 学会等名: 第45回札幌市医師会医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内環境と炎症性腸疾患・非感染性疾患―どこまでわかったか (2020)
  • 著者名/発表者名: 綾部時芳
  • 学会等名: 第6回旭川IBD研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 母子の健康・腸内の環境 (2020)
  • 著者名/発表者名: 綾部時芳
  • 学会等名: Society 5.0北海道の地方創生と未来
  • 招待講演
• [学会発表] Paneth cell in health and disease - an overview from intestinal homeostasis and inter organ network (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayabe T
  • 学会等名: Hokudai-USC Research Workshop “Gut-Organ Crosstalk”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dynamics and mechanisms of Paneth cell granule secretory responses in enteroids (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoi Y, Nakamura K, Sugimoto R, Ohira S, Kikuchi M, Ayabe T
  • 学会等名: Hokudai-USC Research Workshop “Gut-Organ Crosstalk”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Paneth cell alpha-defensin misfolding leads to dysbiosis and subsequent ileitis in a murine model of Crohn's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Nakamura K, Kikuchi M, Ayabe T
  • 学会等名: Hokudai-USC Research Workshop “Gut-Organ Crosstalk”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Acetylcholine-induced Paneth cell granule secretion via muscarinic M3 receptor in mouse small intestine (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Yokoi, Kiminori Nakamura, Rina Sugimoto, Shuya Ohira, Mani Kikuchi and Tokiyoshi Ayabe
  • 学会等名: American Society for Cell Biology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Paneth cell dysfunction in pathophysiology of nonalcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Shunta Nakamura, Kiminori Nakamura, Mani Kikuchi, Yuki Yokoi, Shuya Ohira, Yu Shimizu, Takuto Nishida and Tokiyoshi Ayabe
  • 学会等名: American Society for Cell Biology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト糞便中セロトニンの分析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平林由紀子、中村公則、曽根原剛志、鈴木大介、半澤悟、清水由宇、相沢智康、中村幸志、玉腰暁子、綾部時芳
  • 学会等名: 日本質量分析学会 第67回質量分析総合討論会
• [学会発表] クローン病マウスモデルSAMP1/YitFcの病態形成におけるPaneth細胞α-defensin misfoldingの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 清水由宇、中村公則、菊池摩仁、綾部時芳
  • 学会等名: 第23回腸内細菌学会
• [学会発表] Paneth細胞の発達により制御される腸管恒常性の機構解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西田琢人、中村公則、横井友樹、綾部時芳
  • 学会等名: 第9回オルソオルガノゲネシス検討会
• [学会発表] 母親の高脂肪食摂取が子のPaneth細胞による腸内環境制御に与える影響の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉本理菜、中村公則、嶋 七海、清水由宇、横井友樹、綾部時芳
  • 学会等名: 第9回オルソオルガノゲネシス検討会
• [学会発表] クローン病自然発症モデルSAMP1/YitFcマウスの病状進行に伴う腸内細菌叢および糞便メタボライトの変動 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小松陽介、清水由宇、山野めぐみ、中村公則、綾部時芳、相沢智康
  • 学会等名: 第71回日本生物工学会大会
• [学会発表] 桑葉のα-defensin分泌促進効果と腸内細菌叢制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊池摩仁、中村公則、綾部時芳
  • 学会等名: 第15回日本食品免疫学会学術大会
• [学会発表] 母親の高脂肪食摂取が子の腸管上皮幹細胞ニッシェに与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 嶋七海、中村公則、杉本理菜、横井友樹、綾部時芳
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 多様なα-defensin isoformに対するin vitroにおける効率的なS-S結合導入法の確立 (2019)
  • 著者名/発表者名: 篠崎竜我、中村公則、清水由宇、綾部時芳
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 腸から健康になる話－腸内環境を整えて元気でいよう (2019)
  • 著者名/発表者名: 綾部時芳
  • 学会等名: 岩見沢市幌向地域ふれあい健康講座
  • 招待講演
• [学会発表] Visualization of Paneth cell secretory response to bacterial stimuli using enteroids (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoi Y, Nakamura K, Yoneda T, Nakamura S, Kikuchi M, Ayabe T
  • 学会等名: American Society for Cell Biology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Relationship between morphological alteration of Paneth cells and dysbiosis in patients with inflammatory bowel disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagashima K, Nakamura K, Katsurada T, Shimizu Y, Yokoi Y, Otagiri S, Yamanashi K, Kinoshita K, Onishi R, Sakamoto N, Ayabe T
  • 学会等名: 4th. Congress of European Crohn’s and Colitis Organisation Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 親の高脂肪食摂取が子のPaneth細胞α-defensinによる腸内環境制御に与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉本理菜、中村公則、嶋七海、清水由宇、横井友樹、綾部時芳
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会
• [学会発表] α-defensinによる腸内細菌叢の制御―共生と排除が疾病の鍵を握る (2019)
  • 著者名/発表者名: 綾部時芳
  • 学会等名: 京滋腸内細菌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 封入体共発現を利用した大量発現系において抗菌ペプチドcryptdin familyの生産性を決定する因子の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 保本美穂子、平峰里菜、宋 雨遅、佐藤優次、塚本 卓、菊川峰志、出村 誠、中村公則、綾部時芳、相沢智康
  • 学会等名: 第18回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] Enteroidを用いたPaneth細胞顆粒の分泌と再形成の可視化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横井友樹、中村公則、米田 司、菊池摩仁、綾部時芳
  • 学会等名: 第8回オルソオルガノゲネシス検討会
• [学会発表] ヒト糞便試料の保存条件がメタボロームに与える影響の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 包 克非，北田直也，稲村優雅，山野めぐみ，久米田博之，熊木康裕，大西裕季，塚本卓，菊川峰志，出村誠，中村公則，綾部時芳，山村凌大, 中村幸志，玉腰暁子，相沢智康
  • 学会等名: 第57回NMR討論会
• [学会発表] Analysisi of the regulation of Paneth cell differentiation in stem cell niche by using intestinal organoid (2018)
  • 著者名/発表者名: 大平修也、中村公則、菊池摩仁、横井友樹、杉本理菜、綾部時芳
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Involvement of Paneth cell α-defensin misfolding in disease progression of SAMP1/YitFc, a murine model of Crohn’s disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Nakamura K, Kikuchi M, Ayabe T
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [学会発表] α-defensinが担う腸内細菌の制御と疾病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 綾部時芳
  • 学会等名: 北海道消化管疾患研究会
  • 招待講演