細胞環境がもたらす代謝リプログラミングの解明に基づく肝発癌増殖進展の制御

• 研究課題/領域番号: 18H02798
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 佐々木 裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 名誉教授 (70235282)
• 研究分担者: 長岡 克弥 熊本大学, 病院, 助教 (00759524) ; 渡邊 丈久 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (20634843) ; 直江 秀昭 熊本大学, 病院, 講師 (30599246) ; 荒木 令江 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (80253722) ; 藤元 治朗 兵庫医科大学, 医学部, 特別招聘教授 (90199373)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2019年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2018年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円)
• キーワード: 肝癌 / 細胞環境 / 代謝リプログラミング / 治療抵抗性 / 分子標的治療薬 / 効果予測マーカー / エピジェネテイクス / オミクス解析 / 原発性肝癌 / マルチオミクス解析 / ヒストン脱メチル化酵素 / 転写因子 / メタボローム解析 / 肝発癌 / メタボローム / メダボローム解析

研究成果の概要

肝癌細胞は外部環境としての分子標的治療薬ソラフェニブ(SFN)刺激に対応して、転写因子SREBP1Cの発現を増強し脂肪合成の促進とエネルギーの蓄積を行う共に、標的分子の１つであるClusterin（CLU）の発現を上昇させることでSFN薬剤耐性を獲得することを明らかにした。さらに血清CLU値の治療開始前後の変化率からSFN治療効果の早期予測が可能であった。
一方、高脂肪環境、あるいはSFN治療や肝癌組織の増大によりもたらされる低酸素状況に対応してヒストン脱メチル化酵素LSD1ならびにLSD2は活性化し、糖代謝や脂質代謝を変化させることで肝癌細胞の増殖進展に関与することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

低酸素環境、分子標的治療薬存在下などの細胞環境に肝癌細胞は適応し、代謝リプログラミングとして細胞内の代謝を変化させ、さらに治療抵抗性を獲得して増殖進展を続ける。そこで本研究では、さまざまな細胞環境下で誘導されるエピゲノム制御分子（遺伝子発現を調節する分子）とそれによりもたらされる代謝変化を明らかにしたことで、代謝リプログラミングの制御を介した新たな治療法に発展することが期待される。さらに分子標的治療薬が代謝リプログラミングを介して誘導する治療抵抗性分子を同定し、治療効果の早期予測血清マーカーとしての有用性を証明したため、今後、肝癌の治療法選択に応用される可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Modified albumin?bilirubin grade to predict eligibility for second-line therapies at progression on sorafenib therapy in hepatocellular carcinoma patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Takayuki、Tanaka Motohiko、Tanaka Kentaro、Narahara Satoshi、Kawasaki Takeshi、Yoshimaru Yoko、Nagaoka Katsuya、Watanabe Takehisa、Tateyama Masakuni、Naoe Hideaki、Sasaki Yutaka、Tanaka Yasuhito
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 26 号: 5 ページ: 922-932
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01835-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ten‐Eleven Translocation 1 Promotes Malignant Progression of Cholangiocarcinoma With Wild‐Type Isocitrate Dehydrogenase 1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Bai Xuewei、Zhang Hongyu、Zhou Yamei、Nagaoka Katsuya、Meng Jialin、Ji Chengcheng、Liu Dan、Dong Xianghui、Cao Kevin、Mulla Joud、Cheng Zhixiang、Mueller William、Bay Amalia、Hildebrand Grace、Lu Shaolei、Wallace Joselynn、Wands Jack R.、Sun Bei、Huang Chiung‐Kuei
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 73 号: 5 ページ: 1747-1763
  • DOI: 10.1002/hep.31486
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Murine neonatal ketogenesis preserves mitochondrial energetics by preventing protein hyperacetylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Arima Yuichiro、Nakagawa Yoshiko、Takeo Toru、Ishida Toshifumi、Yamada Toshihiro、et al.
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 3 号: 2 ページ: 196-210
  • DOI: 10.1038/s42255-021-00342-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endoscopic and clinicopathological features of superficial Barrett's esophageal adenocarcinoma - With special reference to difference derived from Short-segment versus Long-segment Barrett’s esophagus (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki A, Sasaki Y, Fujisaki J, et al.
  • 雑誌名: J Gastro Hepatol 巻: 35 号: 2 ページ: 211-217
  • DOI: 10.1111/jgh.14827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-EP4 axis promotes lipolysis and fibrosis in adipose tissue leading to ectopic fat deposition and insulin resistance. (2020)
  • 著者名/発表者名: Inazumi T, Yamada K, Shirata N, Sato H, Taketomi Y, Morita K, Hohjoh H, Tsuchiya S, Oniki K, Watanabe T, Sasaki Y, Oike Y, Ogata Y, Saruwatari J, Murakami M, Sugimoto Y.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 33 号: 2 ページ: 108265-108265
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108265
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of skeletal muscle mass affects the incidence of minimal hepatic encephalopathy: a case control study (2020)
  • 著者名/発表者名: Tateyama Masakuni、Naoe Hideaki、Tanaka Motohiko、Tanaka Kentaro、Narahara Satoshi、Tokunaga Takayuki、Kawasaki Takeshi、Yoshimaru Yoko、Nagaoka Katsuya、Watanabe Takehisa、Setoyama Hiroko、Sasaki Yutaka、Tanaka Yasuhito
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 20 号: 1 ページ: 371-371
  • DOI: 10.1186/s12876-020-01501-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The metabolite, alpha-ketoglutarate inhibits non-alcoholic fatty liver disease progression by targeting lipid metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka K. Mulla J, Huang, CK, et al.
  • 雑誌名: Liver Research 巻: 4 ページ: 94-100
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting Aspartate Beta-Hydroxylase with the Small Molecule Inhibitor MO-I-1182 Suppresses Cholangiocarcinoma Metastasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka Katsuya、Ogawa Kousuke、Ji Chengcheng、Cao Kevin Y.、Bai Xuewei、Mulla Joud、Cheng Zhixiang、Wands Jack R.、Huang Chiung-Kuei
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: 66 号: 4 ページ: 1080-1089
  • DOI: 10.1007/s10620-020-06330-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Risk stratification of advanced colorectal neoplasia after baseline colonoscopy: Cohort study of 17 Japanese community practices (2019)
  • 著者名/発表者名: Shono Takashi、Oyama Shinichiro、Oda Yasushi、Yokomine Kazunori、Murakami Yoshitaka、Miyamoto Hideaki、Tanaka Motohiko、Naoe Hideaki、Sasaki Yutaka、the Kumamoto Colon Cancer Study Group
  • 雑誌名: Digestive Endoscopy 巻: 32 号: 1 ページ: 106-113
  • DOI: 10.1111/den.13516
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Objective Response by mRECIST Is an Independent Prognostic Factor for Overall Survival in Hepatocellular Carcinoma Treated with Sorafenib in the SILIUS Trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Ueshima K, Chiba Y, Ogasawara S, Obi S, Izumi N, Aikata H, Nagano H, Hatano E, Sasaki Y, Hino K, Kumada T, Yamamoto K, Imai Y, Iwadou S, Ogawa C, Okusaka T, Kanai F, Arai Y
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 8 号: 6 ページ: 505
  • DOI: 10.1159/000503032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A nationwide survey on non-B, non-C hepatocellular carcinoma in Japan: 2011-2015 update (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Tateishi, Yutaka Sasaki, Kazuhiko Koike et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 ページ: 367-376
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictors of hepatocellular carcinoma recurrence associated with the use of direct-acting antiviral agent therapy for hepatitis C virus after curative treatment: A prospective multicenter cohort study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Koga H, Ide T, Kuromatsu R, Hashimoto S, Yatsuhashi H, Seike M, Higuchi N, Nakamuta M, Shakado S, Sakisaka S, Miuma S, Nakao K, Yoshimaru Y, Sasaki Y, Oeda S, Eguchi Y, Honma Y, Harada M, Nagata K, Mawatari S, Ido A, Maeshiro T, Matsumoto S, Takami Y, Sohda T, Torimura T
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 2646-2653
  • DOI: 10.1002/cam4.2061
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct-acting antiviral agents do not increase the incidence of hepatocellular carcinoma development: a prospective, multicenter study (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Ide, Hironori Koga, Yutaka Sasaki, Takuji Torimura et al.
  • 雑誌名: Hepatology International 巻: 13 ページ: 293-301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct-acting antiviral agents do not increase the incidence of hepatocellular carcinoma development: a prospective, multicenter study (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide T, Koga H, Nakano M, Hashimoto S, Yatsuhashi H, Higuchi N, Nakamuta M, Oeda S, Eguchi Y, Shakado S, Sakisaka S, Yoshimaru Y, Sasaki Y, Honma Y, Harada M, Seike M, Maeshiro T, Miuma S, Nakao K, Mawatari S, Ido A, Nagata K, Matsumoto S, Takami Y, Sohda T, Kakuma T, Torimura T
  • 雑誌名: Hepatol Int. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 293-301
  • DOI: 10.1007/s12072-019-09939-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A nationwide survey on non-B, non-C hepatocellular carcinoma in Japan: 2011-2015 update. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Uchino K, Fujiwara N, Takehara T, Okanoue T, Seike M, Yoshiji H, Yatsuhashi H, Shimizu M, Torimura T, Moriyama M, Sakaida I, Okada H, Chiba T, Chuma M, Nakao K, Isomoto H, Sasaki Y, Kaneko S, Masaki T, Chayama K, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 54 号: 4 ページ: 367-376
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1532-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic Fusion of Type-I Interferon to a Recombinant Albumin Mutant with polymannosylated N-linked oligosaccharide attached is a Novel and Superior Kupffer Cell Targeting Agent for the Treatment of Hepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Minayoshi Y, Maeda H, Yanagisawa H, Hamasaki K, Mizuta Y, Nishida K, Kinoshita R, Enoki Y, Imafuku T, Chuang VTG, Koga T, Fujiwara Y, Takeya M, Sonoda K, Wakayama T, Taguchi K, Ishima Y, Ishida T, Iwakiri Y, Tanaka M, Sasaki Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Drug Delivery 巻: 25 号: 1 ページ: 1067-1077
  • DOI: 10.1080/10717544.2018.1464083
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo M、Ueshima K、Yokosuka O、Ogasawara S、Obi S、Izumi N、Aikata H、Nagano H、Hatano E、Sasaki Y、Hino K、Kumada T、Yamamoto K、Imai Y、Iwadou S、Ogawa C、Okusaka T、Kanai F、Akazawa K、Yoshimura K、Johnson P、Arai Y
  • 雑誌名: The Lancet Gastroenterology & Hepatology 巻: 3 号: 6 ページ: 424-432
  • DOI: 10.1016/s2468-1253(18)30078-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] A novel serum biomarker, Clusterin, and related predictive index scoring could be an early predictor of response to Sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Narahara S, Watanabe T, Nagaoka K, Naoe H, Sasaki Y, Tanaka Y, et al.
  • 学会等名: Liver Meeting of the American-Association-for-the-Study-of-Liver-Diseases (AASLD)
• [学会発表] Prognostic factors associated with survival in hepatocellular carcinoma patients progressed on lenvatinib therapy, premising subsequent chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga T, Nagaoka K, Watanabe T, Tanaka Y, et al.
  • 学会等名: Liver Meeting of the American-Association-for-the-Study-of-Liver-Diseases (AASLD)
• [学会発表] 当院におけるHBV電子カルテスクリーニングシステム導入の有用性の評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊丈久、楢原哲史、田中健太郎、徳永尭之、川崎剛、吉丸洋子、長岡克弥、瀬戸山博子、立山雅邦、田中基彦
  • 学会等名: 第24回日本肝臓学会大会
• [学会発表] 当院における高齢者に対する胃ESDの安全性、予後、術後栄養状態の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小山真一郎、馬場秀夫、佐々木裕
  • 学会等名: 第62回日本消化器病学会大会
• [学会発表] 翻訳後修飾の網羅的解析による肝癌の治療抵抗性の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 直江秀昭、渡邊丈久、田中基彦
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] DAAs治療後の血清Exosome中miRNAの変化はSVR後の生体反応を反映する (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡邊丈久
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Ｃ型慢性肝疾患,初発肝癌における高齢者に対する治療後の現状 (2020)
  • 著者名/発表者名: 立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝炎ウイルス陽性患者の受診勧奨を目的とした肝臓非専門医療機関との診療連携システムの構築 (2020)
  • 著者名/発表者名: 瀬戸山博子、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] MULTI-OMICS ANALYSES IDENTIFY NUCLEOPHOSMIN AS A KEY REGULATOR OF APOPTOSIS RESISTANCE IN HUMAN HEPATOCELLULAR CARCINOMA (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideaki Naoe, Takehisa Watanabe, Katsuya Nagaoka, Nahoko Fujimoto, Norie Araki, Jiro Fujimoto, Motohiko Tanaka and Yutaka Sasaki
  • 学会等名: The Liver Meeting 2019 - AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] OPTIMAL STRATEGY OF SWITCHING FROM TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION TO MOLECULAR TARGETED THERAPY FOR PATIENTS WITH UNRESECTABLE HEPATOCELLULAR CARCINOMA (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Tokunaga, Motohiko Tanaka, Kentaro Tanaka, Satoshi Narahara, Yoko Yoshimaru, Tekeshi Kawasaki, Katsuya Nagaoka, Takehisa Watanabe, Masakuni Tateyama and Yutaka Sasaki
  • 学会等名: The Liver Meeting 2019 - AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] UPREGULATION OF SECRETORY CLUSTERIN IN RESPONSE TO SORAFENIB LINKS TO ACQUIRED TREATMENT RESISTANCE OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA. (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Narahara, Takehisa Watanabe, Katsuya Nagaoka, Nahoko Fujimoto, Kentaro Tanaka, Takeshi Kawasaki, Yoko Yoshimaru, Masakuni Tateyama, Hideaki Naoe, Motohiko Tanaka and Yutaka Sasaki
  • 学会等名: The Liver Meeting 2019 - AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Ｃ型慢性肝疾患,初発肝癌における高齢者に対する治療後の現状 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 切除不能進行肝細胞癌に対するソラフェニブを基軸とした集学的治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳永尭之、田中健太郎、楢原哲史、長岡克弥、吉丸洋子、渡邊丈久、立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌に対するソラフェニブの治療効果を早期に予測する新規血清バイオマーカーの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 楢原哲史、渡邊丈久、長岡克弥、田中健太郎、徳永尭之、川崎剛、吉丸洋子、瀬戸山博子、立山雅邦、直江秀昭、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌に対する肝動脈化学塞栓術から分子標的治療への適切な切り替えタイミングの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳永尭之、田中健太郎、楢原哲史、吉丸洋子、川崎剛、長岡克弥、渡邊丈久、立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対する集学的なソラフェニブ治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 28.徳永尭之、田中基彦、田中健太郎、楢原哲史、吉丸洋子、川崎剛、長岡克弥、渡邊丈久、立山雅邦、佐々木裕
  • 学会等名: JDDW 2019（第27回 日本消化器関連学会週間）
• [学会発表] Prognostic Factors in Patients with Advanced HCC Receiving Sorafenib or Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Motohiko Tanaka, Takayuki Tokunaga, Kentaro Tanaka, Satoshi Narahara, Takeshi Kawasaki, Yoko Yoshimaru, Takehisa Watanabe, Masakuni Tateyama, Hideaki Naoe, Yutaka Sasaki
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver
  • 国際学会
• [学会発表] Treatment Strategy Based on Sorafenib for Advanced Hepatocellular Carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Tokunaga,Motohiko Tanaka,Kentaro Tanaka,Satoshi Narahara,Youko Yoshimaru,Katsuya Nagaoka,Takeshi Kawasaki,Hiroko Setoyama,Takehisa Watanabe,Masakuni Tateyama and Yutaka Sasaki
  • 学会等名: The Liver Meeting 2018 - AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Early Prediction of Sorafenib Response in Patients with Hepatocellular Carcinoma: The Possible Role of Secretory Clusterin in Acquired Sorafenib Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Narahara,Takehisa Watanabe,Katsuya Nagaoka,Nahoko Fujimoto,Kentaro Tanaka,Takayuki Tokunaga,Takeshi Kawasaki,Youko Yoshimaru,Hiroko Setoyama,Masakuni Tateyama,Hideaki Naoe,Motohiko Tanaka and Yutaka Sasaki
  • 学会等名: The Liver Meeting 2018 - AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] 進行肝細胞癌に対するソラフェニブ治療と肝動注化学療法の効果解析から検討する治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳永尭之、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌に対するソラフェニブの治療効果を早期に予測する新規血清バイオマーカーの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 楢原哲史、渡邊丈久、田中健太郎、徳永尭之、川崎剛、吉丸洋子、立山雅邦、田中基彦、佐々木裕
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [図書] （薬剤性消化器疾患の治療(3)肝臓）薬剤性消化器疾患の治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長岡克弥、徳永尭之、田中基彦
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 株式会社日本メディカルセンター
  • ISBN: 9784524263318
• [図書] 最新ガイドライン準拠消化器疾患 診断・治療指針 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木裕、木下芳一、下瀬川徹、渡辺 守
  • 総ページ数: 480
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 9784521746012