新規アドレノメデュリン誘導体を循環器疾患治療薬として開発するための基礎研究

• 研究課題/領域番号: 18H02810
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 北村 和雄 宮崎大学, 医学部, 教授 (50204912)
• 研究分担者: 山崎 基生 宮崎大学, 医学部, 特任教授 (30796983) ; 永田 さやか 宮崎大学, 医学部, 助教 (00452920) ; 鶴田 敏博 宮崎大学, 医学部, 准教授 (10389570) ; 加藤 丈司 宮崎大学, フロンティア科学総合研究センター, 教授 (20274780)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: アドレノメデュリン（AM） / PEG化AM / AM誘導体 / 高血圧症 / 心不全 / 脳血管性認知症 / AM受容体 / ｃAMP / 非臨床試験 / cAMP

研究成果の概要

アドレノメデュリン（AM）は本研究代表者が発見した強力な降圧作用を有した重要な生理活性ペプチドである。我々は月1～2回の皮下投与で治療薬として実用化可能な新規AM誘導体（PEG化AM）を発明し、循環器疾患治療薬としての可能性を検討した。AM受容体に対する作用はAMとPEG化AMは同等であった。PEG化AMをラットに単回投与した時は急性の降圧効果はほとんどなかった。しかし、PEG化AMは治療抵抗性高血圧症モデルでは有意な血圧上昇の抑制が認められた。また、脳血管性認知症モデルでも明確な薬効が認められた。PEG化AMは循環器疾患治療薬として開発できる可能性が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アドレノメデュリン（AM）はわが国で発見された重要な生理活性ペプチドであり、循環器疾患治療薬として有望である。しかし、ペプチドであるため半減期が短く、経静脈持続投与が必要なため利便性が悪い。本研究では研究代表者が発明したPEG化AMの循環器疾患治療薬としての基礎的研究を行った。PEG化AMが慢性心不全・難治性高血圧や脳血管性認知症の治療薬として有望であることが明らかになった。PEG化AMが将来循環器疾患の治療薬として実用化されれば、高齢化社会でさらに増加する循環器疾患の制圧にもつながり、医学の発展ばかりでなく医療の発展にも貢献できるため社会的な意義も大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a novel human adrenomedullin derivative: human serum albumin-conjugated adrenomedullin (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuroishi Nobuko、Nagata Sayaka、Akashi Emiko、Ashizuka Shinya、Kato Johji、Yamasaki Motoo、Kitamura Kazuo
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 26（5） 号: 4 ページ: 479-484
  • DOI: 10.1093/jb/mvab057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin for steroid-resistant ulcerative colitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase-2a clinical trial. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kita T, Ashizuka S, Ohmiya N, Yamamoto T, Kanai T, Motoya S, Hirai F, Nakase H, Moriyama T, Nakamura M, Suzuki Y, Kanmura S, Kobayashi T, Ohi H, Nozaki R, Mitsuyama K, Yamamoto S, Inatsu H, Watanabe K, Hibi T, Kitamura K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 56 号: 2 ページ: 147-157
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01741-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a novel AlphaLISA ImmunoAssay for Big angiotensin‐25 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata Sayaka、Fukuda Akihiro、Kikuchi Masao、Sato Yuji、Nagatomo Masanao、Aburaya Junko、Fujimoto Shouichi、Kitamura Kazuo
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 26 号: 5 ページ: 479-484
  • DOI: 10.1111/nep.13845
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombin rapidly digests adrenomedullin: Synthesis of adrenomedullin analogs resistant to thrombin (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Yayoi、Nagata Sayaka、Akashi Emiko、Yamasaki Motoo、Kitamura Kazuo
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 529 号: 3 ページ: 778-783
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.06.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Adrenomedullin in Healthy Males: A Randomized, Double-Blind, Phase I Clinical Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: T. Kita, T. Kaji, K. Kitamura
  • 雑誌名: Drug Design, Development and Therapy 巻: 14 ページ: 1-11
  • DOI: 10.2147/dddt.s225220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin: A Novel Therapy for Intractable Crohn's Disease with a Loss of Response to Infliximab (2019)
  • 著者名/発表者名: Ashizuka Shinya、Kuroishi Nobuko、Nakashima Koji、Inatsu Haruhiko、Kita Toshihiro、Kitamura Kazuo
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 11 ページ: 1573-1576
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1791-18
  • NAID: 130007658128
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyethylene glycol-conjugated human adrenomedullin as a possible treatment for vascular dementia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagata S, Yamasaki M, Kitamura K
  • 雑誌名: Peptides 巻: 121 ページ: 170133-170133
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2019.170133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Developments of human adrenomedullin-IgG1 Fc fusion proteins. J (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagata S, Yamasaki M, Kawano A, Kitamura K
  • 雑誌名: Biochem 巻: 78 号: 2 ページ: 129-134
  • DOI: 10.1093/jb/mvz023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adrenomedullin: Continuing to explore cardioprotection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuruda T, Kato J, Kuwasako K, Kitamura K
  • 雑誌名: Peptides 巻: in press ページ: 47-54
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.03.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subcutaneously administered adrenomedullin exerts a potent therapeutic effect in a murine model of ulcerative colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Yuta、Arita Seiya、Murazoe Haruka、Kitamura Kazuo、Ashizuka Shinya、Inagaki-Ohara Kyoko
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 32 号: 1 ページ: 12-21
  • DOI: 10.1007/s13577-018-0219-9
  • 査読あり
• [学会発表] ヒトIgGのFc領域を融合したアドレノメデュリン誘導体の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永田さやか、山﨑基生、北村和雄
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ヒトIgGのFc領域を融合したAM誘導体の創製．Cardiovascular Translational Research Conference (2020)
  • 著者名/発表者名: 永田さやか、山﨑基生、北村和雄
  • 学会等名: 第16回学術集会
• [学会発表] C3腎症をターゲットとしたアドレノメデュリン誘導体の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永田さやか、山﨑基生、北村和雄
  • 学会等名: 第11回ペプチド・ホルモン研究会
• [学会発表] PEG化アドレノメデュリンの受容体に対する反応性の評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 明石絵美子、永田さやか、山﨑基生、北村和雄
  • 学会等名: 第11回ペプチド・ホルモン研究会
• [学会発表] アドレノメデュリン（AM）とAM誘導体の新規降圧薬としての可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北村和雄、永田さやか、北俊弘、加藤丈司
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] Update in Cardiovascular and Hypothalamic Peptides (2019)
  • 著者名/発表者名: 北村和雄
  • 学会等名: 第5回国際神経ペプチド学会日本支部シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Adrenomedullin (AM) and PEG-AM as a Potential therapeutic agent for inflammatory bowel diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Shinjo H, Yamasaki M.
  • 学会等名: BIO 2018 International Convention Company Presentation.
• [産業財産権] 新規アドレノメデュリン類縁体、その製造方法及びその医薬用途 (2020)
  • 発明者名: 北村和雄
  • 権利者名: 北村和雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-066608
  • 出願年月日: 2020