高脂肪食負荷に伴うT細胞老化の分子機序と制御法の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02812
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 佐野 元昭 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (30265798)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 炎症制御 / 線維化制御 / 心不全 / 慢性腎臓病 / 糖尿病 / 慢性炎症 / オステオポンチン / 免疫老化 / 線維化 / 糖尿病性腎臓病 / 肥満 / 老化 / 飽和脂肪酸 / T細胞

研究成果の概要

内臓脂肪組織に脂肪が蓄積するとマクロファージを中心とした免疫細胞が浸潤して慢性炎症が生じる。我々は、内臓脂肪組織の慢性炎症には、老化したT細胞から分泌されるオステオポンチンが関与していることを見出した。本研究では、PD-1を標的として老化したT細胞を除去することによって糖代謝が改善することを明らかにした。この方法だと活性化したT細胞も除去することになり好ましくない。オステオポンチンの転写活性の制御こそが治療標的としては重要である。内臓脂肪肥満のみならず心筋梗塞や糖尿病性腎臓病でも観察されるオステオポンチンの転写活性の活性化機序と制御機構を明らかにすることを試みてきた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥満にともなうメタボリック症候群は、心筋梗塞、慢性腎臓病、心不全を引き起こし、健康長寿の妨げになる。これらの併存疾患の発症を予防するためには、肥満に伴う全身の炎症状態を軽減する必要がある。我々の研究は、オステオポンチンが心血管内分泌疾患発症を予測する、あるいは、治療効果を予測するバイオマーカーとして有用であることを明らかにしただけでなく、治療標的としても有望であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] MerTK Expression and ERK Activation Are Essential for the Functional Maturation of Osteopontin-Producing Reparative Macrophages After Myocardial Infarction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohsuke Shirakawa, Jin Endo , Masaharu Kataoka, Yoshinori Katsumata, Atsushi Anzai, Hidenori Moriyama, Hiroki Kitakata, Takahiro Hiraide, Seien Ko, Shinichi Goto, Genki Ichihara, Keiichi Fukuda, Tohru Minamino, Motoaki Sano
  • 雑誌名: Journal of American Heart Association 巻: 9 号: 18
  • DOI: 10.1161/jaha.120.017071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors Correct Metabolic Maladaptation of Proximal Tubular Epithelial Cells in High-Glucose Conditions (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Kohsuke、Sano Motoaki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 20 ページ: 7676-7676
  • DOI: 10.3390/ijms21207676
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Palmitate induces cardiomyocyte death via inositol requiring enzyme-1 (IRE1)-mediated signaling independent of X-box binding protein 1 (XBP1) (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tsunehisa、Endo Jin、Kataoka Masaharu、Matsuhashi Tomohiro、Katsumata Yoshinori、Shirakawa Kohsuke、Isobe Sarasa、Moriyama Hidenori、Goto Shinichi、Shimanaka Yuta、Kono Nozomu、Arai Hiroyuki、Shinmura Ken、Fukuda Keiichi、Sano Motoaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 526 号: 1 ページ: 122
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] (Pro)renin receptor accelerates development of sarcopenia via activation of Wnt/YAP signaling axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Naohiro、Endo Jin、Kinouchi Kenichiro、Kitakata Hiroki、Moriyama Hidenori、Kataoka Masaharu、Yamamoto Tsunehisa、Shirakawa Kohsuke、Morimoto Satoshi、Nishiyama Akira、Hashiguchi Akihiro、Higuchi Itsuro、Fukuda Keiichi、Ichihara Atsuhiro、Sano Motoaki
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 18 号: 5
  • DOI: 10.1111/acel.12991
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endothelial-Mesenchymal Transition Drives Expression of CD44 Variant and xCT in Pulmonary Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe Sarasa、Kataoka Masaharu、Endo Jin、Moriyama Hidenori、Okazaki Shogo、Tsuchihashi Kenji、Katsumata Yoshinori、Yamamoto Tsunehisa、Shirakawa Kohsuke、Yoshida Naohiro、Shimoda Masayuki、Chiba Tomohiro、Masuko Takashi、Hakamata Yoji、Kobayashi Eiji、Saya Hideyuki、Fukuda Keiichi、Sano Motoaki
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: Volume61,Issue3 号: 3 ページ: 367-379
  • DOI: 10.1165/rcmb.2018-0231oc
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of long term administration of tofogliflozin on chronic inflammation of visceral adipose tissue in mice with obesity induced by a high-fat diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Kohsuke、Yano Wataru、Inoue Keisuke、Katsumata Yoshinori、Endo Jin、Sano Motoaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 1 ページ: e0211387-e0211387
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0211387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decrease in membrane phospholipids unsaturation correlates with myocardial diastolic dysfunction (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tsunehisa、Endo Jin、Kataoka Masaharu、Matsuhashi Tomohiro、Katsumata Yoshinori、Shirakawa Kohsuke、Yoshida Naohiro、Isobe Sarasa、Moriyama Hidenori、Goto Shinichi、Yamashita Kaoru、Nakanishi Hiroki、Shimanaka Yuta、Kono Nozomu、Shinmura Ken、Arai Hiroyuki、Fukuda Keiichi、Sano Motoaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 12 ページ: 0208396-0208396
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0208396
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL (Interleukin)-10-STAT3-Galectin-3 Axis Is Essential for Osteopontin-Producing Reparative Macrophage Polarization After Myocardial Infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Kohsuke、Endo Jin、Kataoka Masaharu、Katsumata Yoshinori、Yoshida Naohiro、Yamamoto Tsunehisa、Isobe Sarasa、Moriyama Hidenori、Goto Shinichi、Kitakata Hiroki、Hiraide Takahiro、Fukuda Keiichi、Sano Motoaki
  • 雑誌名: Circulation 巻: 138 号: 18 ページ: 2021-2035
  • DOI: 10.1161/circulationaha.118.035047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 全身のひずみを受け止める造血臓器機能の統合的理解 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 糖尿病細小および大血管障害と心不全の関係 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 学会等名: 第35回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity-related immune senescence and cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Motoaki Sano
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 急性大動脈解離へ発症後の血管炎症のメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 学会等名: 第60回日本脈管学会
  • 招待講演
• [学会発表] 睡眠障害が骨髄のマクロファージの分化・増殖のダイナミズムを修飾して動脈硬化を促進させる機序について (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 学会等名: 第29回日本循環薬理学会・第55回高血圧関連疾患モデル学会合同学会
  • 招待講演
• [学会発表] 非糖尿病専門医がすべき糖尿病診療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会
  • 招待講演
• [学会発表] 骨髄由来の単球がオステオポンチン産生マクロファージへと分化して心筋梗塞による創傷を治癒する機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 栄養エネルギー代謝から考える心不全 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 学会等名: 東京都内科医会 第32回医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満と心不全 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝と分子機序を考慮した心血管病治療Cardiac Lipotoxicity (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 学会等名: 第22回 心不全学会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質異常症と心臓病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 学会等名: 第29回 炎症と循環器疾患研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 内臓脂肪型肥満による免疫老化の怖さ (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 学会等名: 第4回 Mets associated cancer 研究会
  • 招待講演
• [図書] Current Therapy 2020 Vol.38 No.4 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 総ページ数: 94
  • 出版者: ライフメディコム
• [図書] 月刊糖尿病 第121号 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 総ページ数: 96
  • 出版者: 医学出版
• [図書] アンチ・エイジング医学15巻5号 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新村健, 佐野元昭
  • 総ページ数: 120
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] Cutting Edge of Molecular Cardiology 新しい臨床を開拓するための分子循環器病学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭 山本恒久 遠藤仁
  • 総ページ数: 210
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 9784525249410
• [図書] 医学のあゆみ 心不全のすべて 分子生物学から緩和ケアまで:beyondガイドライン (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐野元昭
  • 総ページ数: 302
  • 出版者: 医歯薬出版