リプログラミングによるヒト肺上皮細胞の直接誘導法の開発と分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02821
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 石井 誠 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (30317333)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2020年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2019年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: 直接リプログラミング / 肺上皮細胞 / 再生

研究成果の概要

本研究では、代表者らがマウスで特異的4因子を用いて初めて成功した2型肺胞上皮細胞への直接誘導（直接リプログラミング）に関して、ヒトSFTPCリポーター線維芽細胞を用いてヒト2型肺胞上皮細胞の直接誘導を試みた。選定した16の候補因子から転写因子の組み合わせによる条件検討により、最終的にリプログラミング因子として3 因子を選定した。本誘導SFTPC陽性細胞に関して、詳細な遺伝子プロファイルを今後検討していく予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今後、今回誘導に成功した誘導細胞の遺伝子発現プロファイルを検討することで、2型肺胞上皮細胞により近似した細胞であるかを確認する。直接リプログラミングにより、ヒトで誘導2型肺胞上皮細胞誘導に成功したことが確認できれば、iPS細胞から誘導する方法に比べて、短期間かつ腫瘍形成性の可能性が低い新規の誘導方法として重要な意義がある。具体的には、難治性呼吸器疾患（慢性閉塞性肺疾患等）に対する誘導細胞による細胞治療、誘導細胞を用いた新規薬剤の毒性スクリーニング試験、疾患特異的な誘導細胞を用いた疾患病態機序の解明等のiPS細胞が現在担っている役割の少なくとも一部を担うことが可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide association study in patients with pulmonary Mycobacterium avium complex disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ho Namkoong, Yosuke Omae, Takanori Asakura, Makoto Ishii, Shoji Suzuki, Kozo Morimoto, Yosuke Kawai, Katsura Emoto, Andrew J. Oler, Eva P. Szymanski, Mitsunori Yoshida, et al.
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 57 号: 2 ページ: 1902269-1902269
  • DOI: 10.1183/13993003.02269-2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Incomplete humoral response including neutralizing antibodies in asymptomatic to mild COVID-19 patients in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Masaru、Nishina Naoshi、Moriyama Saya、Takahashi Yoshimasa、Uwamino Yoshifumi、Nagata Mika、Aoki Wataru、Masaki Katsunori、Ishii Makoto、Saya Hideyuki、Kondo Yasushi、Kaneko Yuko、Suzuki Katsuya、Fukunaga Koichi、Takeuchi Tsutomu
  • 雑誌名: Virology 巻: 555 ページ: 35-43
  • DOI: 10.1016/j.virol.2020.12.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] The real-time reverse transcription-polymerase chain reaction threshold cycle values for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 predict the prognosis of coronavirus disease 2019 pneumonia (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Takahiro、Kabata Hiroki、Yamamoto Ryo、Suhara Tomohiro、Uwamino Yoshifumi、Kondo Yasushi、Masaki Katsunori、Kamata Hirofumi、Nagata Hiromasa、Homma Koichiro、Kaneko Yuko、Ishii Makoto、Sasaki Junichi、Morisaki Hiroshi、Hasegawa Naoki、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: ー 号: 3 ページ: 360-363
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2020.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accuracy and stability of saliva as a sample for reverse transcription PCR detection of SARS-CoV-2. (2021)
  • 著者名/発表者名: Uwamino Y, Nagata M, Aoki W, Fujimori Y, Nakagawa T, Yokota H, Sakai-Tagawa Y, Iwatsuki-Horimoto K, Shiraki T, Uchida S, Uno S, Kabata H, Ikemura S, Kamata H, Ishii M, Fukunaga K, Kawaoka Y, Hasegawa N, Murata M
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: 74(1) 号: 1 ページ: 67-68
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2020-206972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Krebs von den Lungen-6 level in the disease progression and treatment of Mycobacterium avium complex lung disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Kimizuka Y, Nishimura T, Suzuki S, Namkoong H, Masugi Y, Sato Y, Ishii M, Hasegawa N.
  • 雑誌名: Respirology. 巻: 26(1) 号: 1 ページ: 112-119
  • DOI: 10.1111/resp.13886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Left Ventricular Thrombus With COVID-19 Complication in a Patient With Dilated Cardiomyopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Imaeda Shohei、Kabata Hiroki、Shiraishi Yasuyuki、Kamata Hirofumi、Tsuruta Hikaru、Yuasa Shinsuke、Ishii Makoto、Fukuda Keiichi、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: CJC Open 巻: 3 号: 1 ページ: 124-126
  • DOI: 10.1016/j.cjco.2020.09.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics of 345 patients with coronavirus disease 2019 in Japan: A multicenter retrospective study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishii Makoto、et al.
  • 雑誌名: Journal of Infection 巻: 81 号: 5 ページ: e3-e5
  • DOI: 10.1016/j.jinf.2020.08.052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute onset olfactory/taste disorders are associated with a high viral burden in mild or asymptomatic SARS-CoV-2 infections (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawara Kensuke、Masaki Katsunori、Uwamino Yoshifumi、Kabata Hiroki、Uchida Sho、Uno Shunsuke、Asakura Takanori、Funakoshi Takeru、Kanzaki Sho、Ishii Makoto、Hasegawa Naoki、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 99 ページ: 19-22
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2020.07.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exposure to Cigarette Smoke Enhances the Stemness of Alveolar Type 2 Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi Akihiro、Ozaki Mari、Chubachi Shotaro、Irie Hidehiro、Sato Minako、Kameyama Naofumi、Sasaki Mamoru、Ishii Makoto、Hegab Ahmed E.、Betsuyaku Tomoko、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 63 号: 3 ページ: 293-305
  • DOI: 10.1165/rcmb.2019-0188oc
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ADAM17 protects against elastase-induced emphysema by suppressing CD62L+ leukocyte infiltration in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Shoji、Ishii Makoto、Asakura Takanori、Namkoong Ho、Okamori Satoshi、Yagi Kazuma、Kamata Hirofumi、Kusumoto Tatsuya、Kagawa Shizuko、Hegab Ahmed E.、Yoda Masaki、Horiuchi Keisuke、Hasegawa Naoki、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology 巻: 318 号: 6 ページ: L1172-L1182
  • DOI: 10.1152/ajplung.00214.2019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical significance of anti-glycopeptidolipid-core IgA antibodies in patients newly diagnosed with Mycobacterium avium complex lung disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Shuichi、Asakura Takanori、Morimoto Kozo、Suzuki Shoji、Fujiwara Keiji、Furuuchi Koji、Osawa Takeshi、Namkoong Ho、Ishii Makoto、Kurashima Atsuyuki、Tatsumi Koichiro、Ohta Ken、Hasegawa Naoki、Sasaki Yuka
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 171 ページ: 106086-106086
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2020.106086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimizing the in vitro colony-forming assay for more efficient delineation of the interaction between lung epithelial stem cells and their niche (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozaki M、Kagawa S、Ishii M、Hegab AE.
  • 雑誌名: Journal of Stem Cells and Regenerative Medicine 巻: 16 号: 2 ページ: 50-62
  • DOI: 10.46582/jsrm.1602009
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of non‐severe COVID ‐19 complicated by pulmonary embolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Yuto、Horiuchi Kohei、Kondo Yasushi、Kabata Hiroki、Ishii Makoto、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: Respirology Case Reports 巻: 8 号: 7
  • DOI: 10.1002/rcr2.622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exacerbation of immune thrombocytopaenia triggered by COVID-19 in patients with systemic lupus erythematosus (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo Yasushi、Kaneko Yuko、Oshige Tatsuhiro、Fukui Hiroyuki、Saito Shuntaro、Okayama Mikio、Kamata Hirofumi、Ishii Makoto、Hasegawa Naoki、Fukunaga Koichi、Takeuchi Tsutomu
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: ー 号: 5 ページ: e77-e77
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-218157
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coronavirus disease 2019-associated rapidly progressive organizing pneumonia with fibrotic feature (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamori Satoshi、Lee Ho、Kondo Yasushi、Akiyama Yuto、Kabata Hiroki、Kaneko Yuko、Ishii Makoto、Hasegawa Naoki、Fukunaga Koichi
  • 雑誌名: Medicine 巻: 99 号: 35 ページ: e21804-e21804
  • DOI: 10.1097/md.0000000000021804
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrospective evaluation of natural course in mild cases of Mycobacterium avium complex pulmonary disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimizuka Y, Hoshino Y, Nishimura T, Asami T, Sakakibara Y, Morimoto K, Maeda S, Nakata N, Abe T, Uno S, Namkoong H, Fujiwara H, Funatsu Y, Yagi K, Fujie T, Ishii M, Inase N, Iwata S, Kurashima A, Betsuyaku T, Hasegawa N; Non-Tuberculous Mycobacteriosis-Japan Research Consortium (NTM-JRC).
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 14(4) 号: 4 ページ: e0216034-e0216034
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0216034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low serum estradiol levels are related to Mycobacterium avium complex lung disease: a cross-sectional study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uwamino Y, Nishimura T, Sato Y, Tamizu E, Asakura T, Uno S, Mori M, Fujiwara H, Ishii M, Kawabe H, Murata M, Hasegawa N.
  • 雑誌名: BMC Infect Dis. 巻: 19(1) 号: 1 ページ: 1055-1055
  • DOI: 10.1186/s12879-019-4668-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sitafloxacin-Containing Regimen for the Treatment of Refractory?Mycobacterium avium?Complex Lung Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Suzuki S,Fukano H, Okamori S, Kusumoto T, Uwamino Y, Ogawa T, So M, Uno S, Namkoong H, Yoshida M, Kamata H, Ishii M, Nishimura T, Hoshino Y, Hasegawa N.
  • 雑誌名: Open forum infectious diseases 巻: 6 号: 4
  • DOI: 10.1093/ofid/ofz108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 呼吸器感染症の病態解明に向けた基礎研究からのアプローチ．ハイインパクトリサーチシンポジウム (2020)
  • 著者名/発表者名: 石井誠
  • 学会等名: 日本感染症学会総会、シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] インフルエンザの病態と重症化機序．インフルエンザ診療Up to date． (2020)
  • 著者名/発表者名: 石井誠
  • 学会等名: 日本呼吸器学会総会、シンポジウム.
  • 招待講演
• [学会発表] 日本における気管支拡張症の原因および健康関連QOLの実態調査 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石井誠
  • 学会等名: 日本呼吸器学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] COVID-19の重症化予測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石井誠
  • 学会等名: 第28回創薬薬理フォーラム、シンポジウム．
  • 招待講演
• [学会発表] 増加する肺非結核性抗酸菌症の臨床研究から得られた最近の知見 (2020)
  • 著者名/発表者名: 石井誠
  • 学会等名: 日本細菌学会総会、シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Direct reprogramming of mouse fibroblasts into pulmonary epithelial-like cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto T, Ishii M, Yotsukura M, Hegab AE, Saito F, Hamamoto J, Asakura T, Kamata H, Namkoong H, Suzuki S, Okamori S, Ogawa T, So M, Asamura H, Ieda M, Betsuyaku T.
  • 学会等名: The 115th annual International Conference of American thoracic society.
  • 国際学会
• [図書] ダイレクトリプログラミング ～再生医療の新展開～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 石井誠、小川卓範 （分担執筆）（鈴木 淳史監修）
  • 総ページ数: 316
  • 出版者: (株)エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 9784860436711
• [産業財産権] 体細胞から気道基底細胞への分化用試薬及びその使用 (2020)
  • 発明者名: 石井誠、小川卓範
  • 権利者名: 石井誠、小川卓範
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-030331
  • 出願年月日: 2020