新規スリット膜関連タンパクMAGI-2の機能解析とスリット膜形成メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18H02823
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 淺沼 克彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (60449064)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2019年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2018年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / 蛋白尿 / ポドサイト / スリット膜 / MAI-2 / MAGI-2 / Dendrin / 腎臓

研究成果の概要

腎臓では糸球体の足細胞（ポドサイト ）にのみ発現しているMAGI-2は、血清蛋白の最終濾過バリアであるスリット膜の裏打ち部に局在し、主要なスリット膜蛋白であるNephrinとNeph1と結合していることを見つけた。また、その結合がMAGI-2の別のPDZドメインを介していることを詳細に解明した。さらに、MAGI-2の発現が、Nephrinの局在とNeph-1の局在と発現を制御していることを見出した。ヒト腎疾患においてもその障害にMAGI-2の発現量が関与していることを見つけた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究で、血清蛋白の最終濾過障壁であるスリット膜の維持にMAGI-2が重要な働きを果たしていることがわかった。また、ヒト腎疾患でMAGI-2の発現が低下していることから、MAGI-2の発現を制御することが、慢性腎臓病に対する新いターゲットになることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Impairment of Proteasome Function in Podocytes Leads to CKD (2021)
  • 著者名/発表者名: Makino Shin-ichi、Shirata Naritoshi、Oliva Trejo Juan Alejandro、Yamamoto-Nonaka Kanae、Yamada Hiroyuki、Miyake Takafumi、Mori Kiyoshi、Nakagawa Takahiko、Tashiro Yoshitaka、Yamashita Hirofumi、Yanagita Motoko、Takahashi Ryosuke、Asanuma Katsuhiko
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 32 号: 3 ページ: 597-613
  • DOI: 10.1681/asn.2019101025
  • 査読あり
• [雑誌論文] MAGI-2 orchestrates the localization of backbone proteins in the slit diaphragm of podocytes (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Hiroyuki, Mukoyama Masashi, Asanuma Katsuhiko, et al.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 99 号: 2 ページ: 382-395
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.09.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamin 1 is important for microtubule organisation and stabilisation in glomerular podocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: The Mon La , Tachibana, H., Li, S.A., Abe, T., Seiriki, S., Nagaoka, H., Takashima, E., Takeda, T., Ogawa, D., Makino, S., Asanuma, K., Watanabe, M., Tian, X., Ishibe, S., Sakane, A., Sasaki, T., Wada, J., Takei, K., Yamada, H.
  • 雑誌名: FASEB Journal 巻: 34 号: 12 ページ: 16449-16463
  • DOI: 10.1096/fj.202001240rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteolytic cleavage of Podocin by Matriptase exacerbates podocyte injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Ozawa Shota、Matsubayashi Masaya、Nanaura Hitoki、Yanagita Motoko、Mori Kiyoshi、Asanuma Katsuhiko、Kajiwara Nobuyuki、Hayashi Kazuyuki、Ohashi Hiroshi、Kasahara Masato、Yokoi Hideki、Kataoka Hiroaki、Mori Eiichiro、Nakagawa Takahiko
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 47 ページ: 16002-16012
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013721
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare case of nephrotic syndrome associated with Dent’s disease: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Makino Shinichi、Empitu Maulana A.、Naito Toshimasa、Ishii Masayoshi、Wakabayashi Hanae、Lee Chiwei、Aizawa Masashi、Asanuma Katsuhiko
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 9 号: 4 ページ: 380-384
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00491-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pivotal role of podocyte autophagy against glomerular endothelial dysfunction in diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshibayashi M, Kume S, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Takeda N, Osawa N, Chin-Kanasaki M, Nakae Y, Yokoi H, Mukoyama M, Asanuma K, Maegawa H, Araki SI.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 525 号: 2 ページ: 319-325
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of Coiled-Coil Assembly to Ca2+/Calmodulin-Dependent Inactivation of TRPC6 Channel and its Impacts on FSGS-Associated Phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Polat Onur K.、Uno Masatoshi、Maruyama Terukazu、Tran Ha Nam、Imamura Kayo、Wong Chee Fah、Sakaguchi Reiko、Ariyoshi Mariko、Itsuki Kyohei、Ichikawa Jun、Morii Takashi、Shirakawa Masahiro、Inoue Ryuji、Asanuma Katsuhiko、Reiser Jochen、Tochio Hidehito、Mori Yasuo、Mori Masayuki X.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: 30 号: 9 ページ: 1587-1603
  • DOI: 10.1681/asn.2018070756
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular assay for an intronic variant in NUP93 that causes steroid resistant nephrotic syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Rossanti Rini、Shono Akemi、Miura Kenichiro、Hattori Motoshi、Yamamura Tomohiko、Nakanishi Keita、Minamikawa Shogo、Fujimura Junya、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Sakakibara Nana、Kaito Hiroshi、Nagase Hiroaki、Morisada Naoya、Asanuma Katsuhiko、Matsuo Masafumi、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 号: 7 ページ: 673-679
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0606-4
  • NAID: 120006653286
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neurofilament heavy polypeptide protects against reduction in synaptopodin expression and prevents podocyte detachment (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Juan、Hidaka Teruo、Sasaki Yu、Tanaka Eriko、Takagi Miyuki、Shibata Terumi、Kubo Ayano、Trejo Juan Alejandro Oliva、Wang Lining、Asanuma Katsuhiko、Tomino Yasuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 17157-17171
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35465-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MAGI-2 and scaffold proteins in glomerulopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Empitu Maulana A.、Kadariswantiningsih Ika N.、Aizawa Masashi、Asanuma Katsuhiko
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 315 号: 5 ページ: F1336-F1344
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00292.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Cathepsin L and Its Intrinsic Inhibitors in Glomeruli of Rats With Puromycin Aminonucleoside Nephrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo Ayano、Shirato Isao、Hidaka Teruo、Takagi Miyuki、Sasaki Yu、Asanuma Katsuhiko、Ishidoh Kazumi、Suzuki Yusuke
  • 雑誌名: Journal of Histochemistry & Cytochemistry 巻: 66 号: 12 ページ: 863-877
  • DOI: 10.1369/0022155418791822
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rac1 in podocytes promotes glomerular repair and limits the formation of sclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Asao Rin、Seki Takuto、Takagi Miyuki、Yamada Hiroyuki、Kodama Fumiko、Hosoe-Nagai Yoshiko、Tanaka Eriko、Trejo Juan Alejandro Oliva、Yamamoto-Nonaka Kanae、Sasaki Yu、Hidaka Teruo、Ueno Takashi、Yanagita Motoko、Suzuki Yusuke、Tomino Yasuhiko、Asanuma Katsuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 5061-5061
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23278-6
  • NAID: 120006517798
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RAGE-aptamer Blocks the Development and Progression of Experimental Diabetic Nephropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsui, T., Higashimoto, Y., Nishino, Y., Nakamura, N., Fukami, K., Yamagishi, S.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 号: 1 ページ: 1683-1695
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21176-5
  • NAID: 40021434304
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Membrane-ass0ciated guanylate kinase inverted 2は、ポドサイトのスリット膜の構造維持に必須である (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田博之、牧野慎市、柳田素子、淺沼克彦
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会
• [学会発表] Membrane-associated guanylate kinase inverted 2 coordinates the localization of slit-diaphragm, backbone. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamada, Shinichi Makino, Motoko Yanagita, Katsuhiko Asanuma
  • 学会等名: 18th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] A rare case of nephrotic syndrome associated with Dent disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Makino, Maulana A Empitu, Masayoshi Ishii, Masashi Aizawa, Katsuhiko Asanuma.
  • 学会等名: ASN Kidney week 2020
  • 国際学会
• [学会発表] A case of AKI with nephrotic syndrome after intraperitoneal infection with methicillin-sensitive staphylococcus aureus (MSSA). (2020)
  • 著者名/発表者名: Issei Okunaga, Shinichi Makino, Masashi Aizawa, Katsuhiko Asanuma.
  • 学会等名: ASN Kidney week 2020
  • 国際学会
• [学会発表] OASIS in podocytes promoted tubular injury by suppressing PRKCI expression. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Miyake, Masanori Obana, Ayaha Yamamoto, Takeo Harada, Shunsuke Noda, Sayuri Mitsuoka, Koki Tanaka, Shota Tanaka, Kazunori Imaizumi, Katsuhiko Asanuma, Yasushi Fujio.
  • 学会等名: ASN Kidney week 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of relationship between proteasome and autophagy in podocytes using podocyte-specific proteasome impairment mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Makino, Hiroyuki Yamada, Ika N Kadariswantiningsih, Maulana A Empitu, Motoko Yanagita, Katsuhiko Asanuma.
  • 学会等名: ASN Kidney week 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 糸球体足細胞（ポドサイト）と糸球体基底膜の濾過障壁としての役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 淺沼克彦
  • 学会等名: 第５１回日本結合織学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] ３次元診断による硬化糸球体の診断への試み (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田博之、淺沼克彦
  • 学会等名: 第５１回日本結合織学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 蛋白尿の発症機序：GBM、ポドサイト (2019)
  • 著者名/発表者名: 淺沼克彦
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Membrane-associated guanylate kinase inverted 2 coordinates slit-diaphragm proteins in podocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamada, Shinichi Makino, Takafumi Miyake, Hideki Yokoi, Katsuhiko Nishimori, Motoko Yanagita, Katsuhiko Asanuma
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of the Japanese Society of Nephrology
• [学会発表] The role of ubiquitin-proteasome system in podocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Makino、Naritoshi Shirata、Juan Alejandro Oliva Trejo、Kanae Yamamoto-Nonaka、Motoko Yanagita、Katsuhiko Asanuma.
  • 学会等名: ISN FRONTIER
  • 国際学会
• [学会発表] Advanced optical clearing protocols could enable fine analysis of glomerulus three-dimensionally with confocal microscopy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamada, Shinichi Makino, Miyake Takafumi, Motoko Yanagita, Katsuhiko Asanuma.
  • 学会等名: ASN Kidney Week,
  • 国際学会
• [学会発表] Optical clearing methods could visualize fine structure of podocyte and glomerulus three-dimensionally (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Yamada, Shinichi Makino, Takafumi Miyake, Motoko Yanagida, Katsuhiko Asanuma.
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会
• [学会発表] Dysfunction of proteasome in podocytes results in chronic kidney disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Makino,Juan Alejandro Oliva Trejo,Kanae Yamamoto-Nonaka,Motoko Yanagida Katsuhiko Asanuma.
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会
• [図書] 腎と透析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田博之、淺沼克彦.
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] ３. 上皮細胞障害、IgA腎症の病態と治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田博之、淺沼克彦
  • 出版者: 中外医学社