表皮脂質の異常による魚鱗癬発症メカニズムの解明と新規治療薬開発への展開

• 研究課題/領域番号: 18H02832
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 秋山 真志 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (60222551)
• 研究分担者: 室 慶直 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80270990) ; 武市 拓也 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (30754931) ; 河野 通浩 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (60319324)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 遺伝子 / 脂質 / 角化 / 魚鱗癬 / 表皮 / 皮膚バリア / 表皮脂質 / 魚燐癬

研究成果の概要

本研究の成果は、以下の3点に集約できる。（１）常染色体劣性先天性魚鱗癬患者を対象とする病因解明と患者情報・試料の集約プロジェクト：全国的な常染色体劣性先天性魚鱗癬患者の集積と脂質関連病因遺伝子の同定を行い、多数の患者臨床情報と病因の遺伝情報を生体試料と共に収集した。（２）常染色体劣性先天性魚鱗癬の病態解明プロジェクト：常染色体劣性先天性魚鱗癬患者の病因遺伝子変異をノックインした疾患モデルマウスを作成し、病態を解析した。（３）常染色体劣性先天性魚鱗癬の新規病因治療薬開発プロジェクト：上記のモデルマウスを用いて、既存薬剤のドラッグ・リポジショニングを目的とした解析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、ゲノム編集技術により、実際の患者での病因遺伝子変異を導入した、真の疾患モデルと言える多系統のノックインマウスを作成するが、この点が大きな学術的意義と言える。さらに、それらのマウスを用いて、表皮脂質異常により魚鱗癬が発症するメカニズムを詳細に解明する点も意義深い。この研究から得られる知見は、魚鱗癬の病態解明に止まらず、人体の恒常性の維持に重要な皮膚角層バリアの形成機序の解明に繋がる。社会的意義としては、本研究の成果として、多くの未診断であった魚鱗癬症例について確定診断、病因の解明がなされた点が挙げられる。

研究成果

• [雑誌論文] MEDNIK-like syndrome due to compound heterozygous mutations in AP1B1. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Takeichi T, Igari S, Mori T, Ono A, Suyama K, Takeuchi S, Muro Y, Ogi T, Hosoya M, Yamamoto T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 35 号: 5
  • DOI: 10.1111/jdv.17098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful dupilumab treatment for ichthyotic and atopic features of Netherton syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Murase C, Takeichi T, Taki T, Yoshikawa T, Suzuki A, Ogi T, Suga Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 102 号: 2 ページ: 126-129
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.03.003
  • NAID: 120007175359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acylceramide is a key player in skin barrier function: insight into the molecular mechanisms of skin barrier formation and ichthyosis pathogenesis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M.
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 288 号: 7 ページ: 2119-2130
  • DOI: 10.1111/febs.15497
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent KRT10 variant in ichthyosis with confetti. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Suga Y, Mizuno T, Okuno Y, Ichikawa D, Kono M, Lee JYW, McGrath JA, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Dermato-Venereol 巻: 100 号: 14 ページ: adv00209-adv00209
  • DOI: 10.2340/00015555-3570
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mild epidermolytic ichthyosis with palmoplantar keratoderma due to the KRT1 mutation p.lle479Thr. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murase Y, Tanahashi K, Takeichi T, Sugiura K, Aiyama A, Nishida K, Mitsuma T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 号: 9
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15476
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【難病研究の進歩】皮膚 先天性魚鱗癬. (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 71 ページ: 526-527
• [雑誌論文] Hereditary Mucoepithelial Dysplasia and Autosomal-Dominant IFAP Syndrome Is a Clinical Spectrum Due to SREBF1 Variants (2020)
  • 著者名/発表者名: Murase Chiaki、Takeichi Takuya、Nomura Toshifumi、Ogi Tomoo、Akiyama Masashi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: in press 号: 6 ページ: 1596-1598
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.09.035
  • NAID: 120007175360
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced stratum corneum acylceramides in autosomal recessive congenital ichthyosis with a NIPAL4 mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murase Y, Takeichi T, Kawamoto A, Tanahashi K, Okuno Y, Takama H, Shimizu E, Ishikawa J, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 97 号: 1 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.12.001
  • NAID: 120006849002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SDR9C7 catalyzes critical dehydrogenation of acylceramides for skin barrier formation (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Hirabayashi T, Miyasaka Y, Kawamoto A, Okuno Y, Taguchi S, Tanahashi K, Murase C, Takama H, Tanaka K, Boeglin WE, Calcutt MW, Watanabe D, Kono M, Muro Y, Ishikawa J, Ohno T, Brash AR, Akiyama M
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 130 号: 2 ページ: 890-903
  • DOI: 10.1172/jci130675
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deep phenotyping of ichthyosis follicularis with atrichia and photophobia syndrome associated with MBTPS2 mutations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murase C, Takeichi T, Okuno Y, Ikumi K, Morita A, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 号: 3
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant CARD14 function might cause defective barrier formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murase Y, Takeichi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 143 号: 4 ページ: 1656-1657
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.11.044
  • NAID: 120006652417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Studies on differentiation-dependent expression and activity of distinct transglutaminases by specific substrate peptides using three dimensional reconstituted epidermis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ｔａｎａｂｅ Ｙ．， Ｙａｍａｎｅ Ｍ， Ｋａｔｏ Ｍ．， Ｔｅｓｈｉｍａ Ｈ．， Ｋｕｒｉｂａｙａｓｈｉ Ｍ．， Ｔａｔｓｕｋａｗａ Ｈ．， Ｔａｋａｍａ Ｈ．， Ａｋｉｙａｍａ Ｍ．， Ｈｉｔｏｍｉ Ｋ．
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: in press 号: 13 ページ: 2536-2548
  • DOI: 10.1111/febs.14832
  • 査読あり
• [雑誌論文] More than keratitis, ichthyosis, and deafness: multisystem effects of lethal GJB2 mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lilly E, Bunick CG, Maley AM, Zhang S, Spraker MK, Theos AJ, Vivar KL, Seminario-Vidal L, Bennett AE, Sidbury R, Ogawa Y, Akiyama M, Binder B, Hadj-Rabia S, Morotti RA, Glusac EJ, Choate KA, Richard G, Milstone LM
  • 雑誌名: J Am Acad Dermatol 巻: 80 号: 3 ページ: 617-625
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2018.09.042
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Roles of aberrant hemichannel activities due to mutant connexin26 in the pathogenesis of KID syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 12824-12824
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30757-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cross-sectional survey on disease severity in Japanese patients with harlequin ichthyosis/ichthyosis: Syndromic forms and quality-of-life analysis in a subgroup. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murase C, Takeichi T, Shibata A, Nakatochi M, Kinoshita F, Kubo A, Nakajima K, Ishii N, Amano H, Masuda K, Kawakami H, Kanekura T, Washio K, Asano M, Teramura K, Akasaka E, Tohyama M, Hatano Y, Ochiai T, Moriwaki S, Sato T, Ishida-Yamamoto A, Seishima M, Kurosawa M, Ikeda S, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 92 号: 2 ページ: 127-133
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.08.008
  • NAID: 120006623824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of stratum corneum ceramides in Neu-Laxova syndrome caused by phosphoglycerate dehydrogenase deficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: Reduction of stratum corneum ceramides in Neu-Laxova syndrome caused by phosphoglycerate dehydrogenase deficiency.
  • 雑誌名: Journal of lipid research 巻: 59 号: 12 ページ: 2413-1420
  • DOI: 10.1194/jlr.p087536
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sterol profiles are valuable biomarkers for phenotype expression of Conradi-Hünermann-Happle syndrome with EBP mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Honda A, Okuno Y, Kojima D, Kono M, Nakamura Y, Tohyama M, Tanaka T, Aoyama Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 179 号: 5 ページ: 1186-1188
  • DOI: 10.1111/bjd.16823
  • 査読あり
• [学会発表] Dupilumabが奏効したNetherton症候群の一例. (2021)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志、村瀬千晶、滝 奉樹、武市拓也、須賀 康.
  • 学会等名: 第295回日本皮膚科学会東海地方会
• [学会発表] 角化症を科学する (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第71回日本皮膚科学会中部支部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性角化症かも？と思ったら (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第35回日本臨床皮膚科医会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 表皮脂質の機能障害による疾患群：魚鱗癬と魚鱗癬症候群. (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] 表皮脂質が担う皮膚バリア機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第82回日本皮膚科学会東京支部学術大会（教育講演）（国内学会）
  • 招待講演
• [学会発表] 魚鱗癬・魚鱗癬症候群の病態から解き明かされる、表皮バリアの形成機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山真志
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会（シンポジウム）（国内学会）
  • 招待講演
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科皮膚科学分野のホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/derma/