ALLにおける新規高頻度融合遺伝子の白血病化メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18H02835
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 早川 文彦 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 教授 (30402580)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 16,510千円 (直接経費: 12,700千円、間接経費: 3,810千円); 2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: 急性リンパ性白血病 / MEF2D / ZNF384 / 薬剤スクリーニング / マイクロRNA / スタウロスポリン / カスペース / 融合遺伝子 / 発がんメカニズム / SALL4 / ID2 / micro RNA / 白血病 / 遺伝子解析

研究成果の概要

急性リンパ性白血病の新たな反復性遺伝子変異であるMEF2D融合遺伝子、ZNF384融合遺伝子に関して研究を行った。MEF2D融合蛋白はmiRNAによる制御を回避することで蛋白高発現しており、高発現したMEF2D融合蛋白がB細胞分化制御因子PAX5の機能を抑制することなどを発見した。ZNF384融合蛋白は、EP300などのコアクチベーターとの結合親和性が高いことで高い転写活性化能を持つことを明らかにした。また、MEF2D融合蛋白を分解する薬剤のスクリーニングを行い、マルチキナーゼ阻害剤スタウロスポリンがその作用を持ち、MEF2D融合遺伝子陽性ALL細胞株にアポトーシスを誘導することを発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MEF2D融合遺伝子、ZNF384融合遺伝子は最近発見され、白血病化機序など全く不明の遺伝子異常であるが、それぞれ、日本人成人急性リンパ性白血病の10%、20%程度を占める高頻度遺伝子異常である。このような白血病に関して、将来の治療薬開発のための標的となる分子が明らかにされたり、既存の化合物の中から治療薬となりうる化合物をスクリーニングする手法が開発されたことの意義は大きいと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Shanghai Jiao Tong University(中国)
• [国際共同研究] St. Jude Children’s Research Hospital(米国)
• [国際共同研究] Lund University(スウェーデン)
• [国際共同研究] University of Malaya Medical Centre(マレーシア)
• [国際共同研究] Yong Loo Lin School of Medicine(シンガポール)
• [雑誌論文] Essential role of a carboxyl-terminal α-helix motif in the secretion of coagulation factor XI. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Tamura S, Suzuki N, Odaira K, Tokoro M, Kawashima F, Hayakawa F, Takagi A, Katsumi A, Suzuki A, Okamoto S, Kanematsu T, Matsushita T, Kojima T.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: - 号: 4 ページ: 920-930
  • DOI: 10.1111/jth.15242
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of clofarabine, etoposide, and cyclophosphamide in adult relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: a phase 1/2 dose-escalation study by the Japan Adult Leukemia Study Group. (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Hatta Y, Hayakawa F, Takahashi T, Hagihara M, Iida H, Minauchi K, Yamazaki E, Sugiura I, Murayama T, Sakura T, Mori N, Imai K, Yahagi Y, Atsuta Y, Saito AM, Hirakawa A, Kiyoi H, Matsumura I, Miyazaki Y
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 113 号: 3 ページ: 395-403
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03032-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JSH practical guidelines for hematological malignancies, 2018: I. leukemia-3. acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma (ALL/LBL). (2020)
  • 著者名/発表者名: Hatta Y, Hayakawa F, Yamazaki E.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 112 号: 4 ページ: 439-458
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02965-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of a novel fusion protein PAX5-KIDINS220 identified in a pediatric Ph-like ALL patient. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanayama T, Imamura T, Mayumi A, Soma E, Sakamoto K, Hayakawa F, Tanizawa A, Kiyokawa N, Hosoi H.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 112 号: 5 ページ: 714-719
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02944-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of pemphigus with anti-desmoglein 3 and anti-desmocollin 2 and 3 autoantibodies, associated with follicular lymphoma and bronchiolitis obliterans. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa M, Takeichi T, Taki T, Hayakawa F, Ishii N, Hashimoto T, Muro Y, Akiyama M.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 30 号: 4 ページ: 424-425
  • DOI: 10.1684/ejd.2020.3812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant X chromosomal rearrangement through multi‐step template switching during sister chromatid formation in a patient with severe hemophilia A (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokoro Mahiru、Tamura Shogo、Suzuki Nobuaki、Kakihara Misaki、Hattori Yuna、Odaira Koya、Suzuki Sachiko、Takagi Akira、Katsumi Akira、Hayakawa Fumihiko、Okamoto Shuichi、Suzuki Atsuo、Kanematsu Takeshi、Matsushita Tadashi、Kojima Tetsuhito
  • 雑誌名: Molecular Genetics & Genomic Medicine 巻: 8 号: 9 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1002/mgg3.1390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaticanol C, a phytoalexin, induces apoptosis of leukemia and cancer cells by modulating expression of multiple sphingolipid metabolic enzymes (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue C, Sobue S, Mizutani N, Kawamoto Y, Nishizawa Y, Ichihara M, Takeuchi T, Hayakawa F, Suzuki M, Ito T, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Science 巻: 82 号: 2 ページ: 261-280
  • DOI: 10.18999/nagjms.82.2.261
  • NAID: 120006847437
  • ISSN: 2186-3326
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/30090
  • 査読あり
• [雑誌論文] High prevalence of MEF2D fusion in human B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia cell lines. (2020)
  • 著者名/発表者名: Akahane K, Yasuda T, Tsuzuki S, Hayakawa F, Kiyokawa N, Somazu S, Watanabe A, Kagami K, Abe M, Harama D, Goi K, Kawazu M, Kojima S, Imamura T, Goto H, Iwamoto S, Minegishi M, Abe M, Hojo H, Inaba T, Mano H, Sugita K, Inukai T.
  • 雑誌名: Hematol Oncol. 巻: 38 号: 4 ページ: 614-617
  • DOI: 10.1002/hon.2762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting MEF2D-fusion oncogenic transcriptional circuitries in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuzuki S, Yasuda T, Kojima S, Kawazu M, Akahane K, Inukai T, Imaizumi M, Morishita T, Miyamura K, Ueno T, Karnan S, Ota A, Hyodo T, Konishi H, Sanada M, Nagai H, Horibe K, Tomita A, Suzuki K, Muramatsu H, Takahashi Y, Miyazaki Y, Matsumura I, Kiyoi H, Hosokawa Y, Mano H, Hayakawa F.
  • 雑誌名: Blood Cancer Discovery. 巻: 1 ページ: 82-95
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Staurosporine and venetoclax induce the caspase- dependent proteolysis of MEF2D-fusion proteins and apoptosis in MEF2D-fusion (+) ALL cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tange N, Hayakawa F, Yasuda T, Odaira K, Yamamoto H, Hirano D, Sakai T, Terakura S, Tsuzuki S, Kiyoi H.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 128 ページ: 110330-110330
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of MCL1, c-myc, and cyclin D2 protein degradation in ponatinib-induced cytotoxicity against T315I(+) Ph+leukemia cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Chisato、Sobue Sayaka、Kawamoto Yoshiyuki、Nishizawa Yuji、Ichihara Masatoshi、Abe Akihiro、Hayakawa Fumihiko、Suzuki Motoshi、Nozawa Yoshinori、Murate Takahsi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 525 号: 4 ページ: 1074-1080
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Higher FVIII:C Measured by Chromogenic Substrate Assay Than by One-Stage Assay Is Associated With Silent Hemophilic Arthropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Mika Ogawa, Nobuaki Suzuki, Nobunori Takahashi, Shogo Tamura, Atsuo Suzuki, Sachiko Suzuki, Yuua Hattori, Misaki Kakihara, Takeshi Kanematsu, Toshihisa Kojima, Akira Katsumi, Fumihiko Hayakawa, Tetsuhito Kojima, Naoki Ishiguro , Hitoshi Kiyoi , Tadashi Matsushita
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 188 ページ: 103-105
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2020.01.003
  • NAID: 120006872431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【急性白血病-最新の診断と治療-】急性白血病の分子病態 AYA世代急性白血病の分子病態. (2020)
  • 著者名/発表者名: 早川 文彦
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 78 ページ: 418-423
• [雑誌論文] 最近の血栓止血異常のとらえかた 検査室や研究室から 先天性凝固異常症の遺伝子解析 解析のStrategyとPitfall. (2020)
  • 著者名/発表者名: 田村 彰吾, 高木 明, 早川 文彦, 小嶋 哲人
  • 雑誌名: 日本検査血液学会雑誌 巻: 21 ページ: 71-78
• [雑誌論文] ZNF384-fusion proteins have high affinity for the transcriptional coactivator EP300 and aberrant transcriptional activities. (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.Yamamoto H, Hayakawa F, Yasuda T, Odaira K, Minamikawa Y, Tange N, Hirano D,Kojima Y, Morishita T, Tsuzuki S, Naoe T, Kiyoi H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 593 号: 16 ページ: 2151-2161
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13506
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apparent Synonymous Mutation F9 c.87A>G Causes Secretion Failure by In-Frame Mutation With Aberrant Splicing (2019)
  • 著者名/発表者名: Odaira K, Tamura S, Suzuki N, Kakihara M, Hattori Y, Tokoro M, Suzuki S, Takagi A, Katsumi A, Hayakawa F, Okamoto S, Suzuki A, Kanematsu T, Matsushita T, Kojima T.
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 179 ページ: 95-103
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2019.04.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular basis of SERPINC1 mutations in Japanese patients with antithrombin deficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamura Shogo、Hashimoto Erika、Suzuki Nobuaki、Kakihara Misaki、Odaira Koya、Hattori Yuna、Tokoro Mahiru、Suzuki Sachiko、Takagi Akira、Katsumi Akira、Hayakawa Fumihiko、Suzuki Atsuo、Okamoto Shuichi、Kanematsu Takeshi、Matsushita Tadashi、Kojima Tetsuhito
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 178 ページ: 159-170
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2019.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromosomal translocation-mediated evasion from miRNA induces strong MEF2D fusion protein expression, causing inhibition of PAX5 transcriptional activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirano D, Hayakawa F, Yasuda T, Tange N, Yamamoto H, Kojima Y, Morishita T, Imoto N, Tsuzuki S, Mano H, Naoe T, Kiyoi H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 13 ページ: 2263-2274
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0573-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyruvate secreted from patient-derived cancer-associated fibroblasts supports survival of primary lymphoma cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Kunou S, Shimada K, Tsunoda M, Aoki T, Iriyama C, Tomita A, Nakamura S, Hayakawa F, Kiyoi H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 号: 1 ページ: 269-278
  • DOI: 10.1111/cas.13873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcriptional landscape of B cell precursor acute lymphoblastic leukemia based on an international study of 1,223 cases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li JF, Dai YT, Kubota Y, Kiyoi H, Matsumura I, Miyazaki Y, Olsson L, Tan AM, Ariffin H, Chen J, Takita J, Yasuda T, Mano H, Johansson B, Yang JJ, Yeoh AE, Hayakawa F, Chen Z, Pui CH, Fioretos T, Chen SJ, Huang JY.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 号: 50
  • DOI: 10.1073/pnas.1814397115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biology and management of primary effusion lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada K, Hayakawa F, Kiyoi H
  • 雑誌名: Blood 巻: 132 号: 18 ページ: 1879-1888
  • DOI: 10.1182/blood-2018-03-791426
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCL2 inhibitor ABT-199 and JNK inhibitor SP600125 exhibit synergistic cytotoxicity against imatinib-resistant Ph+ ALL cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue C, Sobue S, Aoyama Y, Mizutani N, Kawamoto Y, Nishizawa Y, Ichihara M, Abe A, Hayakawa F, Suzuki M, Nozawa Y, Murate T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 15 ページ: 69-75
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 成人急性リンパ芽球性白血病 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa F.
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 5 ページ: 497-503
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.497
  • NAID: 130007384462
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional activities of DUX4 fusions in B-cell acute lymphoblastic leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yosuke、Kawazu Masahito、Yasuda Takahiko、Tamura Miki、Hayakawa Fumihiko、Kojima Shinya、Ueno Toshihide、Kiyoi Hitoshi、Naoe Tomoki、Mano Hiroyuki
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 103 号: 11 ページ: 522-526
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.183152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Final analysis of the JALSG Ph+ALL202 study: tyrosine kinase inhibitor-combined chemotherapy for Ph+ALL (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatta Y, Mizuta S, Matsuo K, Ohtake S, Iwanaga M, Sugiura I, Doki N, Kanamori H, Ueda Y, Yoshida C, Dobashi N, Maeda T, Yujiri T, Monma F, Ito Y, Hayakawa F, Takeuchi J, Kiyoi H, Miyazaki Y, Naoe T
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 97 号: 9 ページ: 1535-1545
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3323-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 悪性リンパ腫の腫瘍関連線維芽細胞由来のエクソソームはHDAC阻害剤耐性を誘導する (2020)
  • 著者名/発表者名: 加賀谷 裕介, 島田 和之, 久納 俊祐, 疋田 智也, 坂本 明彦, 早川 文彦, 小根山 千歳, 清井 仁
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Endothelial colony forming cells(ECFCs)樹立法の標準化への試み (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡本 修一, 鈴木 伸明, 兼松 毅, 鈴木 敦夫, 大平 晃也, 所 真昼, 早川 友梨, 田村 彰吾, 早川 文彦, 清井 仁, 小嶋 哲人, 松下 正
  • 学会等名: 第42回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] Template switchingによるF8エクソン15欠損が認められた重症血友病A症例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 所 真昼, 田村 彰吾, 鈴木 伸明, 大平 晃也, 河島 史華, 早川 友梨, 早川 文彦, 岡本 修一, 兼松 毅, 勝見 章, 松下 正, 小嶋 哲人
  • 学会等名: 第42回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] 当施設における新生児・乳幼児に対するエミシズマブの使用経験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 兼松 毅, 鈴木 伸明, 岡本 修一, 鈴木 敦夫, 田村 彰吾, 早川 文彦, 小嶋 哲人, 清井 仁, 松下 正
  • 学会等名: 第42回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] C末端伸長変異型Factor XIにおける分泌異常の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 早川 友梨, 田村 彰吾, 鈴木 伸明, 大平 晃也, 所 真昼, 河島 史華, 早川 文彦, 高木 明, 鈴木 敦夫, 岡本 修一, 兼松 毅, 松下 正, 小嶋 哲人
  • 学会等名: 第42回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] スプライシング異常を引き起こす血液凝固第IX因子遺伝子イントロン1内の深部大挿入変異 (2020)
  • 著者名/発表者名: 河島 史華, 田村 彰吾, 鈴木 伸明, 大平 晃也, 所 真昼, 早川 友梨, 早川 文彦, 岡本 修一, 兼松 毅, 高木 明, 松下 正, 小嶋 哲人
  • 学会等名: 第42回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] 1.Staurosporine induces caspase-dependent proteolysis of MEF2D-fusion protein and cell death selective to MEF2D-fusion-positive ALL cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Tange, Fumihiko Hayakawa, Takahiko Yasuda, Hideyuki Yamamoto, Daiki Hirano, Shinobu Tsuzuki, Tomoki Naoe, Hitoshi Kiyoi.
  • 学会等名: 61st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] MEF2D融合タンパクの分解を誘導する薬剤をスクリーニングするシステムの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Tange, Fumihiko Hayakawa, Takahiko Yasuda, Hideyuki Yamamoto, Daiki Hirano, Shinobu Tsuzuki, Hitoshi Kiyoi.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 成人B細胞性急性リンパ性白血病のゲノム学的・臨床的な特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安田 貴彦, 西島 大, 小島 進也, 河津 正人, 上野 敏秀, 都築 忍, 清井 仁, 松村 到, 宮崎 泰司, 堀部 敬三, 間野 博行, 直江 知樹, 眞田 昌, 早川 文彦
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ZNF384融合遺伝子による急性リンパ性白血病発症機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 秀行, 早川 文彦, 安田 貴彦, 南川 友香, 丹下 直 幸, 平野 大希, 小島 勇貴, 森下 喬允, 都築 忍, 間野 博 行, 直江 知樹, 清井 仁
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] DUX4-IGH融合遺伝子陽性B細胞急性リンパ性白血病における転写活性解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中 庸介, 河津 正人, 安田 貴彦, 早川 文彦, 清井 仁, 直江 知樹, 間野 博行
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Genomic and Clinical Characterization of Adult Ph-Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahiko Yasuda, Dai Nishijima, Shinya Kojima, Masahito Kawazu, Toshihide Ueno, Shinobu Tsuzuki, Hitoshi Kiyoi, Itaru Matsumura, Yasushi Miyazaki, Keizo Horibe, Hiroyuki Mano, Tomoki Naoe, Masashi Sanada, Fumihiko Hayakawa,
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] ZNF384-Fusion Proteins Have High Affinity to EP300, Which Increases Their Transcriptional Activities (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Yamamoto, Fumihiko Hayakawa, Takahiko Yasuda, Yuka Minamikawa, Naoyuki Tange, Daiki Hirano, Yuki Kojima, Takanobu Morishita, Shinobu Tsuzuki, Hiroyuki Mano, Tomoki Naoe, Hitoshi Kiyoi
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会