骨髄異形成症候群や先天性造血障害を誘発するエンドソーム交通異常の解明

• 研究課題/領域番号: 18H02838
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)
• 研究分担者: 長町 安希子 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (20585153) ; 松井 啓隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849) ; 金井 昭教 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (60549567)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 造血不全 / モノソミー７ / サイトカイン / Samd9／9L / エンドソーム / 受容体代謝 / MDS / Samd9/9L / サイトカイン受容体 / トランスフェリン / Samd9/L / 表面受容体代謝 / 造血障害 / エンドソーム交通

研究成果の概要

Samd9とSamd9L（以下、Samd9/9L)は、モノソミー７を伴う骨髄異形成症候群(MDS)の責任発がん抑制遺伝子であるが、その機能亢進型の点変異が先天性造血不全を主徴とするSamd9/9L症候群を引き起こす。申請者は、Crispr/CAS9法を用いてSamd9/9L症候群のモデルマウスを作製し、解析したところ、骨髄、腎臓、生殖器などで、サイトカイン受容体の取り込み異常や、リソソーム機能亢進による受容体破壊の亢進が生じていた。結果の詳細はJ. Clin. Invest.誌に報告した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨髄異形成症候群(MDS)は、白血病と同程度の頻度であり、血液疾患として稀なものではないが、かつて「不応性貧血」とか「くすぶり型白血病」とか呼ばれていたことが端的に示すように、造血不全と腫瘍の両方の性格を持つ難治性疾患である。Samd9/9L遺伝子は、その欠損がMDSを発症することが知られていたが、今回その機能亢進が造血不全を引き起こすことがヒトとマウスで確認された。MDSという難解な疾患の本質に迫る手がかりを与える研究成果であり、海外の研究者からも大きな反響があった。

研究成果

• [雑誌論文] Multi-organ failure with abnormal receptor metabolism in mice mimicking Samd9/9L syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Kanai A, Nakamura M, Okuda H, Yokoyama A, Shinriki S, Matsui H, Inaba T.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 131 号: 4 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci140147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Revertant somatic mosaicism as a cause of cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Inaba Toshiya、Nagamachi Akiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 4 ページ: 1383-1389
  • DOI: 10.1111/cas.14852
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HHEX promotes myeloid transformation in cooperation with mutant ASXL1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeda R, Asada S, Park SJ, Yokoyama A, Becker H, Kanai A, Visconte V, Hershberger C, Hayashi Y, Yonezawa T, Tamura M, Fukushima T, Tanaka Y, Fukuyama T, Matsumoto A, Yamasaki S, Nakai K, Yamazaki S, Inaba T, Shibata T, Inoue D, Honda H, Goyama S, Maciejewski J, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 ページ: 1670-1684
  • DOI: 10.1182/blood.2019004613
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High prevalence of MEF2D fusion in human B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia cell lines. (2020)
  • 著者名/発表者名: Akahane K, Yasuda T, Tsuzuki S, Hayakawa F, Kiyokawa N, Somazu S, Watanabe A, Kagami K, Abe M, Harama D, Goi K, Kawazu M, Kojima S, Imamura T, Goto H, Iwamoto S, Minegishi M, Abe M, Hojo H, Inaba T, Mano H, Sugita K, Inukai T.
  • 雑誌名: Hematol Oncol. 巻: 38 号: 4 ページ: 614-617
  • DOI: 10.1002/hon.2762
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of aberrant ASNS imprinting with asparaginase sensitivity and chromosomal abnormality in childhood BCP-ALL (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Watanabe, Kunio Miyake, Jessica Nordlund, Ann-Christine Syvanen, Louise van der Weyden, Hiroaki Honda, Norimasa Yamasaki, Akiko Nagamachi, Toshiya Inaba, Tomokatsu Ikawa, Kevin Y Urayama, Nobutaka Kiyokawa, Akira Ohara, Shunsuke Kimura, Yasuo Kubota, Junko Takita, Hiroaki Goto, Kimiyoshi Sakaguchi, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 20 ページ: 2319-2333
  • DOI: 10.1182/blood.2019004090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Radiation on Blood Pressure and Body Weight in the Spontaneously Hypertensive Rat Model. Are Radiation Effects on Blood Pressure Affected by Genetic Background? (2020)
  • 著者名/発表者名: 105.Takahashi N, Misumi M, Niwa Y, Murakami H, Ohishi W, Inaba T, Nagamachi A, Tanaka S, Iii IBT, Suzuki G.
  • 雑誌名: Radiat Res. 巻: in press 号: 6 ページ: 552-552
  • DOI: 10.1667/rr15536.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of progression to myeloid leukemia from TET-insufficient status. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shrestha R, Sakata-Yanagimoto M, Maie K, Oshima M, Ishihara M, Suehara Y, Fukumoto K,1 Nakajima-Takagi Y, Matsui H, Kato T, Muto H, Sakamoto T, Kusakabe M, Nannya Y, Makishima H, Ueno H, Saiki R, Ogawa S, Chiba K, Shiraishi Y, Miyano S, Mouly E, Bernard OA, Inaba T, Koseki H, Iwama A, Chiba S
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 4(5) 号: 5 ページ: 845-854
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019001324
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Kdm6a Deficiency Activates Inflammatory Pathways, Promotes M2 Macrophage Polarization, and Causes Bladder Cancer in Cooperation with p53 Dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobatake Kohei et al., Honda Zen-ichiro et al. and Honda Hiroaki
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 26 号: 8 ページ: 2065-2079
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-19-2230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BRD4-Regulated Molecular Targets in Mantle Cell Lymphoma: Insights into Targeted Therapeutic Approach (2019)
  • 著者名/発表者名: TSUKAMOTO TAKU、NAKAHATA SHINGO、SATO RYUICHI、KANAI AKINORI、NAKANO MASAKAZU、CHINEN YOSHIAKI、MAEGAWA-MATSUI SAORI、MATSUMURA-KIMOTO YAYOI、TAKIMOTO-SHIMOMURA TOMOKO、MIZUNO YOSHIMI、KUWAHARA-OTA SAEKO、KAWAJI YUKA、TANIWAKI MASAFUMI、INABA TOSHIYA、TASHIRO KEI、MORISHITA KAZUHIRO、KURODA JUNYA
  • 雑誌名: Cancer Genomics - Proteomics 巻: 17 号: 1 ページ: 77-89
  • DOI: 10.21873/cgp.20169
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kinetics of cytokine receptor internalization under steady-state conditions affects growth of neighboring blood cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Kikuchi J, Kanai A, Furukawa Y, Inaba T.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: in press 号: 7 ページ: 1-14
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.232959
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resistance of t(17;19)-acute lymphoblastic leukemia cell lines to multiagents in induction therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe A, Inukai T, Kagami K, Abe M, Takagi M, Fukushima T, Fukushima H, Nanmoku T, Terui K, Ito T, Toki T, Ito E, Fujimura J, Goto H, Endo M, Look T, Kamps M, Minegishi M, Takita J, Inaba T, Takahashi H, Ohara A, Harama D, Shinohara T, Somazu S, Oshiro H, Akahane K, Goi K, Sugita K.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 7 号: 11 ページ: 5274-5288
  • DOI: 10.1002/cam4.2356
  • NAID: 120007159553
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dose-response curves for analyzing of dicentric chromosomes and chromosome translocation following doses of 1,000 mGy or less based on irradiated peripheral blood samples from 5 healthy individuals. (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Yoshida MA, Fujioka K, Kurosu Y, Ujiie R, Yanagi A, Tsuyama N, Miura T, Inaba T, Kamiya K, Sakai A
  • 雑誌名: Journal of Radiation Research 巻: 59 号: 1 ページ: 35-42
  • DOI: 10.1093/jrr/rrx052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel ASXL1?OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Fujino T, Sheridan P, Zhang YZ, Nagase R, Horikawa S, Li Z, Matsui H, Kanai A, Saika M, Yamaguchi R, Kozuka-Hata H, Kawabata KC, Yokoyama A, Goyama S, Inaba T, Imoto S, Miyano S, Xu M, Yang FC, Oyama M, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1327-1337
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0083-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The enigma of monosomy 7. (2018)
  • 著者名/発表者名: 97.Inaba T, Honda H, Matsui H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 号: 26 ページ: 2891-2898
  • DOI: 10.1182/blood-2017-12-822262
  • 査読あり
• [学会発表] Abnormal receptor metabolism by Samd9/9L mutations is a cause of MIRAGE syndrome. Samd9/9L変異体による受容体取込み異常がMIRAGE症候群の骨髄・多臓器不全をもたらす (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiko Nagamachi, Hirotaka Matsui, Akinori Kanai, Satoru Shinriki, Toshiya Inaba.
  • 学会等名: 日本血液学会
• [学会発表] Abnormal endocytosis due to a Samd9L mutation causes bone marrow/multi-organ failure in mice mimicking MIRAGE syndrome.モノソミー７を伴うMDSを多発するMIRAGE症候群モデルマウスに見られた受容体取込み異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiko Nagamachi, Hirotaka Matsui, Akinori Kanai, Satoru Shinriki, and Toshiya Inaba.
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] Internalization speed of surface cytokine receptors is critical for hematopoietic cell growth. サイトカイン受容体取込み速度が造血細胞の競合に与える影響：モノソミー７を有するMDSの発症機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshiya Inaba, Akiko Nagamachi, Akinori Kanai, Jiro Kikuchi, Yusuke Furukawa.
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] 表面受容体の代謝スピード異常：モデルマウスから読み解くモノソミー７とSamd9/9L症候群の病態 (2020)
  • 著者名/発表者名: 稲葉俊哉
  • 学会等名: 日本小児血液がん学会（シンポジウム）
• [学会発表] The role of endosomal proteins, Samd9 and Samd9L, in hematopoiesis and myeloid diseases carrying monosomy 7. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiko Nagamachi, Hirotaka Matsui, Satoru Shinriki, Akinori Kanai, Toshiya Inaba
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of receptor internalization by Samd9/Samd9L and their mutants (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiko Nagamachi, Hirotaka Matsui, Satoru Shinriki, Akinori Kanai, Toshiya Inaba
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] モノソミー７：どこまでわかったか (2019)
  • 著者名/発表者名: 稲葉俊哉、長町安希子
  • 学会等名: 日本血液学会（教育講演）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Roles of Samd9/L in MDS associated with monosomy 7 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子
  • 学会等名: 日本癌学会
• [学会発表] Samd9/Samd9L変異体による造血障害メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子
  • 学会等名: 日本血液学会