新規患者組織移植モデルを用いた全般的疾患モデル構築による腫瘍幹細胞純化と創薬支援

• 研究課題/領域番号: 18H02840
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 竹中 克斗 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301295)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 患者腫瘍組織移植モデル / 免疫不全マウス / SIRPA / マクロファージ寛容 / がん幹細胞 / 患者組織移植モデル / ヒト疾患モデル

研究成果の概要

ヒト正常造血幹細胞のアッセイ系として開発された免疫不全マウスによる異種移植の系は、ヒト疾患再現モデルとして、造血器腫瘍・固形腫瘍の幹細胞純化や病態解明、幹細胞標的治療の開発、感染実験モデル、薬剤安全性の前臨床試験への応用が期待されている。本課題では、現在の異種移植系の問題点を克服した次世代患者組織移植モデルの開発を目指した。B6バックグラウンドで、Rag2欠損、IL2Rｇ欠損に、骨髄ニッチオープン化のためのKit変異を導入し、ヒトSIRPAノックインによって「完全マクロファージ寛容」を導入した次世代PDXモデルの完成形であるBRGhSKの樹立を完了し、本研究課題のマウスモデルの樹立に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本課題では、これまでの知見と実績をベースに全般的疾患再現モデルを構築可能な患者腫瘍組織移植モデルを開発し、腫瘍性幹細胞純化や創薬開発支援の基盤整備を行った。我々が注目する「SIRPA-CD47を介したマクロファージ寛容」は、異種移植の理論構築を新展開させた極めて独創的かつ有意義な発見であり、これをin vivo実験系に世界で初めて導入することにより、腫瘍性幹細胞の同定感度を飛躍的に上げることができる。本システムは、種々のPDXモデルに応用可能で、さらに、樹立された疾患モデルマウスは、ヒト細胞の薬剤感受性試験、再生医療や分子標的治療・遺伝子治療の前臨床試験などに応用可能である。

研究成果

• [雑誌論文] A multicenter non-randomized, uncontrolled single arm trial for evaluation of the efficacy and the safety of the treatment with favipiravir for patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Suemori K, Saijo M, Yamanaka A, Himeji D, Kawamura M, Haku T, Hidaka M, Kamikokuryo C, Kakihana Y, Azuma T, Takenaka K, Takahashi T, Furumoto A, Ishimaru T, Ishida M, Kaneko M, Kadowaki N, Ikeda K, Sakabe S, Taniguchi T, Ohge H, Kurosu T, Yoshikawa T, Shimojima M, Yasukawa M.
  • 雑誌名: PLoS Negl Trop Dis. 巻: 15 号: 2 ページ: e0009103-e0009103
  • DOI: 10.1371/journal.pntd.0009103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Negative Impact of Cytomegalovirus Reactivation on Survival in Adult Patients with Aplastic Anemia after an Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Report from Transplantation-Related Complication and Adult Aplastic Anemia Working Groups of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Katsuto、Onishi Yasushi、Mori Takehiko、Hirakawa Tsuneaki、Tada Yuuma、Uchida Naoyuki、Kobayashi Takeshi、Kanda Yoshinobu、Ozawa Yukiyasu、Ota Shuichi、Iida Hiroatsu、Fukushima Kentaro、Kimua Takafumi、Fukuda Takahiro、Atsuta Yoshiko、Matsuto Keitaro、Yamazaki Hirohito、Nakasone Hideki
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 27 号: 1 ページ: 82.e1-82.e8
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of prophylactic letermovir for cytomegalovirus reactivation in hematopoietic cell transplantation: a multicenter real-world data (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Yasuo, et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 号: 4 ページ: 853-862
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01082-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cyclosporine/methotrexate versus tacrolimus/methotrexate with or without anti-thymocyte globulin as GVHD prophylaxis in adult patients with aplastic anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Onishi Yasushi, et al.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 100 号: 1 ページ: 217-228
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04290-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yukinori、Takenaka Katsuto、Yamazaki Hirohito、Onishi Yasushi、Ozawa Yukiyasu、Ikegame Kazuhiro、Matsuoka Ken-ichi、Toubai Tomomi、Ueda Yasunori、Kanda Yoshinobu、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Mori Takehiko
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 113 号: 1 ページ: 122-127
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02982-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] TKIs induce alternative spliced BCR-ABLIns35bp variant via inhibition of RNA polymerase Ⅱ on genomic BCR-ABL. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuda J, Odawara J, Minami M, Muta T, Kohno K, Tanimoto K, Eto T, Shima T, Kikushige Y, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Minami Y, Ohkawa Y, Akashi K, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 111 号: 7 ページ: 2361-2373
  • DOI: 10.1111/cas.14424
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable Effect of Cytomegalovirus Reactivation on Outcomes in Cord Blood Transplant and Its Differences Among Disease Risk or Type (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Hisayuki, et al.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 26 号: 7 ページ: 1363-1370
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a human SIRPA knock-in xenograft mouse model to study human hematopoietic and cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Jinnouchi Fumiaki、Yamauchi Takuji、Yurino Ayano、Nunomura Takuya、Nakano Michitaka、Iwamoto Chika、Obara Teppei、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Kato Koji、Maeda Takahiro、Miyamoto Toshihiro、Baba Eishi、Akashi Koichi、Takenaka Katsuto
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 19 ページ: 1661-1672
  • DOI: 10.1182/blood.2019002194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct comparisoin of target-reactivity and cross-reactivity induced by CAR-and BiTE-redirected T cells for the development of antibody-based T-cell therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Maruta, Toshiki Ochi, Kazushi Tanimoto, Hiroaki Asai, et al.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 9 号: 1 ページ: 13293-13293
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49834-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histone H3K27 Demethylase Negatively Controls the Memory Formation of Antigen-Stimulated CD8+ T Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Takeshi、Nabe Shogo、Toriyama Koji、Suzuki Junpei、Inoue Kazuki、Imai Yuuki、Shiraishi Atsushi、Takenaka Katsuto、Yasukawa Masaki、Yamashita Masakatsu
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 202 号: 4 ページ: 1088-1098
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801083
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safe childbirth for a type 1 antithrombin-deficient woman with novel mutation in the SERPINC1 gene undergoing antithrombin concentrate therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Yamanouchi J, Hato T, Yasukawa M, Takenaka K
  • 雑誌名: Blood Coagul Fibrinolysis 巻: 30 号: 1 ページ: 47-51
  • DOI: 10.1097/mbc.0000000000000785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of outcomes of allogeneic transplantation for primary myelofibrosis among hematopoietic stem cell source groups. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata M, Takenaka K, Uchida N, Ozawa Y, Ohashi K, Kim SW, Ikegame K, Kanda Y, Kobayashi H, Ishikawa J, Ago H, Hirokawa M, Fukuda T, Atsuta Y, Kondo T.
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 25 号: 8 ページ: 1536-1543
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2019.02.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Escape hematopoiesis by HLA-B5401-lacking hematopoietic stem progenitor cells in men with acquired aplastic anemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mahmoud I. Elbadry、Mizumaki Hiroki、Hosokawa Kohei、J. Luis Espinoza、Nakagawa Noriharu、Chonabayashi Kazuhisa、Yoshida Yoshinori、Katagiri Takamasa、Hosomichi Kazuyoshi、Zaimoku Yoshitaka、Imi Tatsuya、Mai Anh Thi Nguyen、Fujii Youichi、Tajima Atsushi、Ogawa Seishi、Takenaka Katsuto、Akashi Koichi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 210856-210856
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.210856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dedifferentiation process driven by TGF-beta signaling enhances stem cell properties in human colorectal cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano Michitaka、Kikushige Yoshikane、Miyawaki Kohta、Kunisaki Yuya、Mizuno Shinichi、Takenaka Katsuto、Tamura Shingo、Okumura Yuta、Ito Mamoru、Ariyama Hiroshi、Kusaba Hitoshi、Nakamura Masafumi、Maeda Takahiro、Baba Eishi、Akashi Koichi
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 6 ページ: 780-793
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0480-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] E-cadherin regulates proliferation of colorectal cancer stem cells through NANOG. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Isobe T, Ariyama H, Nakano M, Kikushige Y, Takaishi S, Kusaba H, Takenaka K, Ueki T, Nakamura M, Akashi K, Baba E.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 40 (2) ページ: 693-703
  • DOI: 10.3892/or.2018.6464
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in the diagnosis and management of primary myelofibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Katsuto、Shimoda Kazuya、Akashi Koichi
  • 雑誌名: The Korean Journal of Internal Medicine 巻: 33 号: 4 ページ: 679-690
  • DOI: 10.3904/kjim.2018.033
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoiesis by iPSC-derived hematopoietic stem cells of aplastic anemia that escape cytotoxic T-cell attack (2018)
  • 著者名/発表者名: Espinoza J. Luis、Elbadry Mahmoud I.、Chonabayashi Kazuhisa、Yoshida Yoshinori、Katagiri Takamasa、Harada Kenichi、Nakagawa Noriharu、Zaimoku Yoshitaka、Imi Tatsuya、Hassanein Hassan A.、Khalifa A. Noreldin Amal、Takenaka Katsuto、Akashi Koichi、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Akatsuka Yoshiki、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 2 号: 4 ページ: 390-400
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017013342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reinforce the antitumor activity of CD8+ T cells via glutamine restriction (2018)
  • 著者名/発表者名: Nabe Shogo、Yamada Takeshi、Suzuki Junpei、Toriyama Koji、Yasuoka Toshiaki、Kuwahara Makoto、Shiraishi Atsushi、Takenaka Katsuto、Yasukawa Masaki、Yamashita Masakatsu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 3737-3750
  • DOI: 10.1111/cas.13827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 再生不良性貧血に対する同種造血幹細胞移植後 サイトメガロウイルス再活性化の 移植後予後に及ぼす影響 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹中克斗
  • 学会等名: 第43回日本造血細胞移植学会
• [学会発表] PMF診療の最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹中克斗
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 血液疾患治療の最新の話題 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹中克斗
  • 学会等名: 第63回日本内科学会四国支部生涯教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 移植後サイトメガロウイルス感染症に対する新たな戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹中克斗
  • 学会等名: 第67回日本輸血・細胞治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演 MPNにおける同種造血幹細胞移植 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹中克斗
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Clinical debate 7 MPN (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹中克斗
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会