感染記憶がもたらす造血幹細胞の機能障害と疾患発症の分子基盤解明

• 研究課題/領域番号: 18H02842
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 指田 吾郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (70349447)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 感染症 / クローン造血 / ゲノム変異 / エピゲノム / クロマチン / 老化 / DNAメチル化 / TET２ / クローナル造血 / ストレス / 造血幹細胞 / TET2 / クロナール造血 / 感染ストレス / 感染

研究成果の概要

骨髄異形成症候群(MDS)は、造血幹細胞より発生するクローン性腫瘍であり造血不全状態となる高齢者に好発する予後不良ながんである。本研究では、老化に伴うMDS発症機構を理解するために、感染ストレスを負荷したDNA脱メチル化酵素・TET2変異MDSモデルを新たに作製した。この生体MDSモデルを用いて、感染ストレスによって惹起されたエピゲノム変化が記憶・継承されて、TET2変異を生じたクローナル造血からMDS発症に至る分子基盤を解析した。さらに、エピゲノム変化が進展して機能障害が生じたMDS幹細胞を対象として、若年期のエピゲノム状態に初期化する試みを計画した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

加齢が慢性疾患やがんの発症をもたらすと信じられているが、複雑な生体内の生物学的応答のうちで、何が老化に伴ってがんになる原因であるかは不明である。本研究成果が進展することで、加齢幹細胞また前がん幹細胞が、感染罹患で生じたエピゲノム変化を蓄積・継承してMDS発症に至る分子基盤を理解できる。

研究成果

• [国際共同研究] シンシナティ小児病院(米国)
• [国際共同研究] エラスムスMC(オランダ)
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital(米国)
• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [国際共同研究] Cincinnati Children's Hospital(米国)
• [国際共同研究] Inner Mongolia University(中国)
• [雑誌論文] Overexpression of Hmga2 activates Igf2bp2 and remodels transcriptional program of Tet2-deficient stem cells in myeloid transformation (2021)
  • 著者名/発表者名: Bai Jie、Yokomizo-Nakano Takako、Kubota Sho、Sun Yuqi、Kanai Akinori、Iimori Mihoko、Harada Hironori、Iwama Atsushi、Sashida Goro
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 40 号: 8 ページ: 1531-1541
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01629-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two faces of RUNX3 in myeloid transformation (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo-Nakano Takako、Sashida Goro
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 97 ページ: 14-20
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2021.02.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of RUNX3 Represses RUNX1 to Drive Transformation of Myelodysplastic Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo-Nakano Takako、Kubota Sho、Bai Jie、Hamashima Ai、Morii Mariko、Sun Yuqi、Katagiri Seiichiro、Iimori Mihoko、Kanai Akinori、Tanaka Daiki、Oshima Motohiko、Harada Yuka、Ohyashiki Kazuma、Iwama Atsushi、Harada Hironori、Osato Motomi、Sashida Goro
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 12 ページ: 2523-2536
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3167
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Low prevalence of the BCR-ABL1 fusion gene in a normal population in southern Sarawak. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuan JW, Su AT, Tay SP, Fong IL, Kubota S, Su'ut L, Osato M, Sashida G.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 号: 2 ページ: 217-224
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02768-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Deregulated Polycomb functions in myeloproliferative neoplasms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Oshima M, Iwama A.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 号: 2 ページ: 170-178
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02600-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lineage-specific RUNX2 super-enhancer activates MYC via a chromosomal translocation and promotes the development of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubota S, Tokunaga K, Umezu T, Yokomizo-Nakano T, Oshima M, Tan KT, Yang H, Kanai A. Iwanaga E, Asou N, Maeda T, Nakagata N. Ito T, Iwama A. Ohyashiki K, Osato M, Sashida G.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 1653-1653
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09710-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RUNX3 levels in human hematopoietic progenitors are regulated by aging and dictate erythroid-myeloid balance (2019)
  • 著者名/発表者名: Balogh Peter、Adelman Emmalee R.、Pluvinage John V.、Capaldo Brian J.、Freeman Katie C.、Singh Sandeep、Elagib Kamaleldin E.、Nakamura Yukio、Kurita Ryo、Sashida Goro、Zunder Eli R.、Li Hui、Gru Alejandro A.、Price Elizabeth A.、Schrier Stanley L.、Weissman Irving L.、Figueroa Maria E.、Pang Wendy W.、Goldfarb Adam N.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 4 ページ: 905-913
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.208918
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ascl1-induced Wnt11 regulates neuroendocrine differentiation, cell proliferation, and E-cadherin expression in small-cell lung cancer and Wnt11 regulates small-cell lung cancer biology (2019)
  • 著者名/発表者名: Tenjin Yuki、Kudoh Shinji、Kubota Sho、Yamada Tatsuya、Matsuo Akira、Sato Younosuke、Ichimura Takaya、Kohrogi Hirotsugu、Sashida Goro、Sakagami Takuro、Ito Takaaki
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 99 号: 11 ページ: 1622-1635
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0277-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ezh2 loss propagates hypermethylation at T cell differentiation?regulating genes to promote leukemic transformation (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang Changshan、Oshima Motohiko、Sato Daisuke、Matsui Hirotaka、Kubota Sho、Aoyama Kazumasa、Nakajima-Takagi Yaeko、Koide Shuhei、Matsubayashi Jun、Mochizuki-Kashio Makiko、Nakano-Yokomizo Takako、Bai Jie、Nagao Toshitaka、Kanai Akinori、Iwama Atsushi、Sashida Goro
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128 号: 9 ページ: 3872-3886
  • DOI: 10.1172/jci94645
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathobiologic Pseudohypoxia as a Putative Mechanism Underlying Myelodysplastic Syndromes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Zhang Y, Yokota A, Yan X, Liu J, Choi K, Li B, Sashida G, et al.
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 8 号: 11 ページ: 1438-57
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-17-1203
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ezh1 Targets Bivalent Genes to Maintain Self-Renewing Stem Cells in Ezh2-Insufficient Myelodysplastic Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aoyama K, Oshima M, Koide S, Suzuki E, Mochizuki-Kashio M, Kato Y, Tara S, Shinoda D, Hiura N, Nakajima-Takagi Y, Sashida G, Iwama A.
  • 雑誌名: iScience 巻: 9 ページ: 161-174
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 感染記憶による骨髄異形成症候群の発症機序解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 指田吾郎、横溝貴子、久保田翔、濱嶋愛、金井昭教、岩間厚志、滝澤仁、松井啓隆
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] RUNX3 over-expression impedes RUNX1 function and promotes the development of myelodysplastic syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Takako Yokomizo, Sho Kubota, Atsushi Iwama, Hironori Harada, Motomi Osato, Goro Sashida
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Stress and aging impair the transcriptome of MLL-AF9 stem cells and impede the leukemic transformation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Maeda, Sho Kubota, Takako Yokomizo, Mihoko Iimori, Kimi Araki, Motomi Osato, Goro Sashida
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Loss of Tif1β suppressed the development of BCR-ABL-induced leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mariko Morii, Sho Kubota, Takako Yokomizo-Nakano, Masayoshi Tasaki, Kimi Araki, Goro Sashida
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
• [学会発表] HSCs-specific induction of Hmga2 ensures the enhanced self-renewal property. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuqi Sun, Sho Kubota, Jie Bai, Takako Yokomizo-Nakano, Mariko Morii, Kimi Araki, Motomi Osato, Goro Sashida
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Hmga2 promotes the development of MDS/MPN in the absence of Tet2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Jie Bai, Takako Yokomizo, Sho Kubota, Atsushi Iwama, Hironori Harada, Goro Sashida
  • 学会等名: 日本血液学会