造血幹細胞ニッチ因子としての代謝物の時空間構成と機能解明

• 研究課題/領域番号: 18H02845
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 田久保 圭誉 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 生体恒常性プロジェクト長 (50502788)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 幹細胞ニッチ / 骨髄 / イメージング / メタボロミクス / in vivoイメージング

研究成果の概要

哺乳類成体の血液細胞が産生される骨髄にはニッチと呼ばれる微小環境が存在しており、組織幹細胞の一種である造血幹細胞がそこに存在する。ニッチは造血幹細胞の機能や数、運命を制御する因子を造血幹細胞に供給する。本研究では、造血幹細胞に作用するニッチの要素として骨髄に存在する代謝物に着目し、その構成や分布、造血幹細胞への効果を検証した。特にアルブミンに結合した脂肪酸が造血幹細胞の維持に必要であることを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨髄の造血幹細胞ニッチで作動している分子機構の解明は、われわれの全細胞の半分以上を占める血液細胞の産生機構を解き明かす。さらに造血器腫瘍、あるいは血液細胞が関わる様々な疾患の病態の理解と治療法開発に寄与すると考えられる。また、体外で代謝物も含めてニッチ環境を再現することで、造血幹細胞の培養や増幅が可能になり、血液疾患病態の再現や、再生医療に利用可能な細胞ソースの供給にも貢献しうる。

研究成果

• [国際共同研究] Imperial College London(英国)
• [雑誌論文] OGT Regulates Hematopoietic Stem Cell Maintenance via PINK1-Dependent Mitophagy (2021)
  • 著者名/発表者名: Murakami Koichi、 ... 、Takubo Keiyo、Okamoto Shinichiro、Tamura Tomohiko、Nakajima Hideaki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 34 号: 1 ページ: 108579-108579
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] UTX maintains functional integrity of murine hematopoietic system by globally regulating aging-associated genes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sera Y; Nakata Y; Ueda T; Yamasaki N; Koide S; Kobayashi H; Ikeda KI; Kobatake K; Iwasaki M; Oda H; Wolff L; Kanai A; Nagamachi A; Inaba T; Sotomaru Y; Ichinohe T; Koizumi M; Miyakawa Y; Honda ZI; Iwama A; Suda T; Takubo K; Honda H
  • 雑誌名: Blood. 巻: 137 号: 7 ページ: 908-922
  • DOI: 10.1182/blood.2019001044
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protocol for the Maintenance of Quiescent Murine Hematopoietic Stem Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Hiroshi、Takubo Keiyo
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 1 号: 2 ページ: 100078-100078
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2020.100078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of residual disease in chronic myeloid leukemia utilizing genomic next generation sequencing reveals persistence of differentiated Ph+ B cells but not bone marrow stem/progenitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Daiki Karigane, Hidenori Kasahara, ... , Keiyo Takubo.
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 62 号: 3 ページ: 679-687
  • DOI: 10.1080/10428194.2020.1837366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-chain fatty acids bind to apoptosis-associated speck-like protein to activate inflammasome complex to prevent Salmonella infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa Hitoshi、Kabe Yasuaki、Kanai Ayaka、Sugiura Yuki、Hida Shigeaki、Taniguchi Shun’ichiro、Takahashi Toshio、Matsui Hidenori、Yasukawa Zenta、Itou Hiroyuki、Takubo Keiyo、Suzuki Hidekazu、Honda Kenya、Handa Hiroshi、Suematsu Makoto
  • 雑誌名: PLOS Biology 巻: 18 号: 9 ページ: 3000813-3000813
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.3000813
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphoglycerate Mutase Cooperates with Chk1 Kinase to Regulate Glycolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Mikawa Takumi、Shibata Eri、Shimada Midori、Ito Ken、Ito Tomiko、Kanda Hiroaki、Takubo Keiyo、Lleonart Matilde E.、Inagaki Nobuya、Yokode Masayuki、Kondoh Hiroshi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 7 ページ: 101306-101306
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.101306
  • NAID: 120006870881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and local manipulation of bone marrow vasculature during intravital imaging (2020)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Takayuki、Tamaki Shinpei、Fujita Shinya、Suematsu Makoto、Takubo Keiyo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 6422-6422
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63533-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discrimination of dormant and active hematopoietic stem cells by G0 markers reveals dormancy regulation by cytoplasmic calcium. (2019)
  • 著者名/発表者名: 5.Fukushima T, Tanaka Y, Hamey FK, Chang CH, Oki T, Asada S, Hayashi Y, Fujino T, Yonezawa T, Takeda R, Kawabata KC, Fukuyama T, Umemoto T, Takubo K, Takizawa H, Goyama S, Ishihama Y, Honda H, Gottgens B, Kitamura T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 29 号: 12 ページ: 4144-4158
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.11.061
  • NAID: 120006892032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Type I Interferon Delivery by iPSC-Derived Myeloid Cells Elicits Antitumor Immunity via XCR1+ Dendritic Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Zhang R, Iwama T, Ueda N, Liu T, Tatsumi M, Sasaki Y, Shimoda R, Osako Y, Sawada Y, Kubo Y, Miyashita A, Fukushima S, Cheng Z, Nakaki R, Takubo K, Okada S, Kaneko S, Ihn H, Kaisho T, Nishimura Y, Senju S, Endo I, Nakatsura T, Uemura Y.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 29 号: 1 ページ: 162-175
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.08.086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fasting-Refeeding Impacts Immune Cell Dynamics and Mucosal Immune Responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai M、Noguchi R、Takahashi D、Morikawa T、Koshida K、Komiyama S、Ishihara N、Yamada T、Kawamura YI.、Muroi K、Hattori K、Kobayashi N、Fujimura Y、Hirota M、Matsumoto R、Aoki R、Tamura-Nakano M、Sugiyama M、Katakai T、Sato S、Takubo K、Dohi T、Hase K
  • 雑誌名: Cell 巻: 178 号: 5 ページ: 1072-1087
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Environmental Optimization Enables Maintenance of Quiescent Hematopoietic Stem Cells Ex Vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Morikawa T, Okinaga A, Hamano F, Hashidate-Yoshida T, Watanuki S, Hishikawa D, Shindou H, Arai F, Kabe Y, Suematsu M, Shimizu T, Takubo K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 28 号: 1 ページ: 145-158
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ATP turnover and glucose dependency in hematopoietic stem/progenitor cells are increased by proliferation and differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanuki Shintaro、Kobayashi Hiroshi、Sorimachi Yuriko、Yamamoto Masamichi、Okamoto Shinichiro、Takubo Keiyo
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 287-294
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.04.123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential involvement of semaphorin 3A in maintaining intervertebral disc tissue homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Mima Y, Suzuki S, Fujii T, Morikawa T, Tamaki S, Takubo K, Shimoda M, Miyamoto T, Watanabe K, Matsumoto M, Nakamura M, Fujita N.
  • 雑誌名: J Orthop Res 巻: 37 号: 4 ページ: 972-980
  • DOI: 10.1002/jor.24258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 国立国際医療研究センター研究所生体恒常性プロジェクト公式ウェブサイト
  • URL: https://takubolab.com/