抗イディオタイプ抗体を用いたHIV中和抗体誘導の基礎研究

• 研究課題/領域番号: 18H02854
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54030:感染症内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松下 修三 熊本大学, ヒトレトロウイルス学共同研究センター, 教授 (00199788)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 感染症 / 内科 / ウイルス / HIV-1 / AIDS / 中和抗体 / 抗イディオタイプ抗体 / イディオタイプワクチン / エイズワクチン開発

研究成果の概要

我々はHIV中和抗体であるV3抗体(1C10)とCD4i抗体(4E9C, 916B2)に対する抗イディオタイプ抗体パネルを作成した。これらの抗イディオタイプ抗体が認識するB細胞をHIV感染症例の末梢血からsingle cell sortingで取得し、その生物活性を検討中である。また、1C10に対する5種類の抗イディオタイプ抗体を用いた解析で、#102は感染初期、#87は感染中期、#103は感染後期に結合する細胞がみられ、#92は初期～中期、#103は中期～後期に結合する細胞がみられた。これらのデータは、複数の抗イディオタイプ抗体を用いた中和抗体産生B細胞の段階的誘導の可能性を示唆する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HIV感染予防に有効なワクチンが開発できない理由として、中和抗体の誘導が困難という問題がある。近年、広範囲のHIVを中和する抗体分離されたが、その誘導は成功していない。我々は、single cell sortingによって、中和抗体に対する多様な抗イディオタイプ抗体を作成する方法を確立した。抗イディオタイプ抗体は、中和抗体の抗原認識部位に反応し、一部は標的エピトープに類似した構造を取る。本研究の目的は、多様な抗イディオタイプ抗体パネルを作成して、中和抗体産生B細胞集団を解析し、その前駆細胞を同定することにある。これによってHIVワクチン開発への新しい道が開ける。

研究成果

• [国際共同研究] NYU School of Medicine(米国)
• [雑誌論文] A Potent Anti-Simian Immunodeficiency Virus Neutralizing Antibody Induction Associated with a Germ Line Immunoglobulin Gene Polymorphism in Rhesus Macaques (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Saori、Kuwata Takeo、Ishii Hiroshi、Sekizuka Tsuyoshi、Kuroda Makoto、Sano Masato、Okazaki Midori、Yamamoto Hiroyuki、Shimizu Mikiko、Matsushita Shuzo、Seki Yohei、Saito Akatsuki、Sakawaki Hiromi、Hirsch Vanessa M.、Miura Tomoyuki、Akari Hirofumi、Matano Tetsuro
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 95 号: 7
  • DOI: 10.1128/jvi.02455-20
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hybrids of Small-Molecule CD4 Mimics with Polyethylene Glycol Units as HIV Entry Inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayakawa Takuya、Tsuji Kohei、Konno Kiju、Himeno Ai、Masuda Ami、Yang Tingting、Takahashi Kohei、Ishida Yusuke、Ohashi Nami、Kuwata Takeo、Matsumoto Kaho、Yoshimura Kazuhisa、Sakawaki Hiromi、Miura Tomoyuki、Harada Shigeyoshi、Matsushita Shuzo、Tamamura Hirokazu
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 64 号: 3 ページ: 1481-1496
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of Contact Residues in Anti-HIV Neutralizing Antibody by Deep Learning (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaku Yu、Kuwata Takeo、Gorny Miroslaw K.、Matsushita Shuzo
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 73 号: 3 ページ: 235-241
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2019.496
  • NAID: 130007845455
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2020-05-29
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Existence of replication-competent minor variants with different coreceptor usage in plasma from HIV-1-infected individuals (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Takemura T, Chikata T, Kuwata T, Terasawa H, Fujimoto R, Kuse N, Akahoshi T, Murakoshi H, Van Tran G, Zhang Y, Pham CH, Pham AHQ, Monde K, Sawa T, Matsushita S, Nguyen TV, Van Nguyen K, Hasebe F, Yamashiro T, Takiguchi M.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 94 号: 12
  • DOI: 10.1128/jvi.00193-20
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Specific Substitutions in Region V2 of gp120 env confer SHIV Neutralisation Resistance (2020)
  • 著者名/発表者名: Pisil Yalcin、Yazici Zafer、Shida Hisatoshi、Matsushita Shuzo、Miura Tomoyuki
  • 雑誌名: Pathogens 巻: 9 号: 3 ページ: 181-181
  • DOI: 10.3390/pathogens9030181
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synergistic inhibition of cell-to-cell HIV-1 infection by combinations of single chain variable fragments and fusion inhibitors (2019)
  • 著者名/発表者名: Alam Mohammad Mamun、Kuwata Takeo、Tanaka Kazuki、Alam Muntasir、Takahama Shokichi、Shimura Kazuya、Matsuoka Masao、Fukuda Natsuki、Morioka Hiroshi、Tamamura Hirokazu、Matsushita Shuzo
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 20 ページ: 100687-100687
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100687
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of conventional antibodies targeting the CD4 binding site and CD4-induced epitopes in the control of HIV-1 CRF01_AE viruses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Thida W, Kuwata T, Maeda Y, Yamashiro T, Tran GV, Nguyen KV, Takiguchi M, Gatanaga H, Tanaka K, Matsushita S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 508 号: 1 ページ: 46-51
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.063
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Total HIV-1 DNA dynamics and influencing factors in long-term ART-treated Japanese adults: a retrospective longitudinal analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Stanoeva KR, König A, Fukuda A, Kawanami Y, Kuwata T, Satou Y, Matsushita S.
  • 雑誌名: J Acquir Immune Defic Syndr 巻: - 号: 2 ページ: 239-247
  • DOI: 10.1097/qai.0000000000001662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Apolipoprotein E is an HIV-1-inducible inhibitor of viral production and infectivity in macrophages (2018)
  • 著者名/発表者名: Siddiqui Rokeya、Suzu Shinya、Ueno Mikinori、Nasser Hesham、Koba Ryota、Bhuyan Farzana、Noyori Osamu、Hamidi Sofiane、Sheng Guojun、Yasuda-Inoue Mariko、Hishiki Takayuki、Sukegawa Sayaka、Miyagi Eri、Strebel Klaus、Matsushita Shuzo、Shimotohno Kunitada、Ariumi Yasuo
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 14 号: 11 ページ: 1007372-1007372
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1007372
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Flexibility of small molecular CD4 mimics as HIV entry inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: KOBAYAKAWA T, OHASHI N, HIROTA Y, TAKAHASHI K, YAMADA Y, NARUMI T, YOSHIMURA K, MATSUSHITA S, HARADA S, TAMAMURA H
  • 雑誌名: Bioorganic & Medical Chemistry 巻: 26 号: 21 ページ: 5664-5671
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2018.10.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteoporosis-related fractures in HIV-infected patients receiving long-term tenofovir disoproxil fumarate: an observational cohort study (2018)
  • 著者名/発表者名: Komatsu, A., Ikeda, A., Kikuchi, A., Minami, C., Tan, M., Matsushita, S.
  • 雑誌名: Drug Safety 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 843-848
  • DOI: 10.1007/s40264-018-0665-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Synergistic Inhibition of cell-to-cell infection of HIV-1 by thecombination of single chain fragment variables (scFvs) and fusion inhibitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mohammad Mamun Alam, Takeo Kuwata, Kazuki Tanaka, Muntasir Alam, Shokichi Takahama, Kazuya Shimura, Masao Matsuoka, Natsuki Fukuda, Hiroshi Morioka, Hirokazu Tamamura and Shuzo Matsushita
  • 学会等名: 10th IAS Conference on HIV Science
  • 国際学会
• [学会発表] VH gene polymorphism associated with potent anti-SIV neutralizing antibody induction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T, Ishii H, Matsuoka S, Sekizuka T, Kuroda M, Harada S, Matsushita S, Seki Y, Sakawaki H, Miura T, Akari H, Matano T.
  • 学会等名: The Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2020)
  • 国際学会
• [学会発表] single cell sortingとdeep learningを用いた抗イディオタイプ抗体による抗V3 loop抗体分化の系統学的検討. (2019)
  • 著者名/発表者名: 郭 悠, MD Hassan Zahid, Shashwata Biswas, 桑田岳夫, 松下修三.
  • 学会等名: 第33回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Anti-idiotype antibodies of neutralizing antibodies targeting CD4-induced (CD4i) epitope on HIV-1 gp120. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shashwata B., Tanaka K., Kaku Y., Kuwata T., Matsushita S.
  • 学会等名: 第33回日本エイズ学会・学術集会総会
• [学会発表] Isolation of a monoclonal antibody from a patient infected with HIV-1 subtype AG (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasan MD Zahid, Kaku Yu, Kazuki Tanaka, Takahama Shokichi, Kuwata, Takeo., Matsushita Shuzo.
  • 学会等名: 第33回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Role of Conventional Antibodies in Control of HIV-1 CRF01_AE viruses (2018)
  • 著者名/発表者名: Thida W, Kuwata T, Maeda Y, Tran G V, Nguyen K V, Takiguchi M, Gatanaga H and Matsushita S
  • 学会等名: HIV Research for Prevention 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of the envelope gene in the patient treated with maraviroc (2018)
  • 著者名/発表者名: Lin K H, Kuwata T, Thida W, Shimizu M and Matsushita S
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Synergistic inhibition by single chain fragment variables and fusion inhibitors in both cell-free and cell-associated HIV-1 infections (2018)
  • 著者名/発表者名: Mamun M A, Maruta Y, Tanaka K, Alam M, Thida W, Takahama S, Kuwata T and Matsushita S
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] 抗イディオタイプ抗体による抗V3中和単クローン抗体産生B細胞単離方法の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 郭悠、桑田岳夫、田中和樹、Biswas Shashwata、Zahid MD Hassan、松下修三
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Synergistic inhibition of both cell-free and cell-associated HIV-1 infections by single chain fragment variables and fusion inhibitors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mamun M., Maruta Y., Tanaka K., Muntasir A, Thida W., Takahama S., Kuwata T., Shimura K., Matsuoka M., Tamamura H., Matsushita S.
  • 学会等名: 19th Kumamoto AIDS seminar.
• [学会発表] ADCC activity of HIV-1 Env-specific monoclonal antibodies against subtype B and CRF01_AE viruses from Japan and Vietnam. (2018)
  • 著者名/発表者名: Thida W., Kuwata T., Maeda Y., Yamashiro T., Tran G.V., Nguyen K.V., Takiguchi M., Gatanaga H., Tanaka K., Matsushita S.
  • 学会等名: 19th Kumamoto AIDS seminar
• [学会発表] Development of anti-idiotypic antibodies for neutralizing antibodies against V3-loop of HIV-1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaku Y., Tanaka K., Shashwata B., Hassan Z., Kuwata T., Matsushita S.
  • 学会等名: 19th Kumamoto AIDS seminar
• [産業財産権] 抗HIV-1 V3抗体1C10（0.5γ）に結合する抗体及びその抗原結合断片並びにその応用 (2019)
  • 発明者名: 松下修三、桑田岳夫、郭悠
  • 権利者名: 松下修三、桑田岳夫、郭悠
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-180305
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2019
• [産業財産権] 抗HIV抗体の製造方法 (2019)
  • 発明者名: 松下修三、桑田岳夫、清水衛、冨田正浩、道下眞弘
  • 権利者名: 松下修三、桑田岳夫、清水衛、冨田正浩、道下眞弘
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 抗HIV抗体及びその製造方法 (2019)
  • 発明者名: 松下修三、桑田岳夫、清水衛、冨田正浩、道下眞弘
  • 権利者名: 松下修三、桑田岳夫、清水衛、冨田正浩、道下眞弘
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 取得年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] 抗HIV抗体の製造方法 (2018)
  • 発明者名: 松下修三；桑田岳夫; 清水 衛; 冨田正浩; 道下眞弘
  • 権利者名: 松下修三；桑田岳夫; 清水 衛; 冨田正浩; 道下眞弘
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-203114
  • 出願年月日: 2018