糖代謝臓器における細胞内糖鎖修飾の網羅的機能解析－生理機能から糖尿病の病態まで

• 研究課題/領域番号: 18H02862
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 前川 聡 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (00209363)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2019年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 糖尿病 / 糖尿病合併症 / タンパク翻訳後修飾 / 糖鎖修飾 / 肥満 / シグナル / 細胞内栄養シグナル / インスリン

研究成果の概要

細胞内タンパク質の機能制御に関わるタンパク翻訳後修飾の一つであるO-Glc-Nac修飾の糖尿病並びに糖尿病合併症関連臓器における生理的役割とその異常と糖尿病病態との関わりを検討した。結果、O-GlcNAc修飾は、白色脂肪細胞における脂肪合成や正常な機能的成熟、骨格筋での運動時の糖取り込み、腸管からの脂質の吸収制御、SGLT1発現を介した糖吸収の制御、腎近位尿細管における絶食時の脂肪酸酸化-ATP産生に寄与すること、これらの異常が糖代謝異常や合併症の進展に寄与することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病ならびにその合併症は、患者さんのQOLを大きく損なう疾患であり、肥満患者数の増加や高齢化が急速に進む我が国において、その有病率の上昇が大きな社会問題の一つとなっている。今回の研究により、タンパク質の翻訳後修飾の一つであるO-GlcNAcylationの異常が糖代謝制御や糖尿病状態での合併症進展に寄与することが明らかとなり、その機能調節が糖尿病や糖尿病合併症に対する新たな治療標的となる可能性が示された。今後の研究の発展により、糖尿病患者さんの健康寿命延伸に対する新たな治療法の開発が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Lee Gil Ya Cancer and Diabetes Institute(韓国)
• [雑誌論文] Glycaemia and body weight are regulated by sodium-glucose cotransporter 1 (SGLT1) expression via O-GlcNAcylation in the intestine (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Kimihiro、Fujita Yukihiro、Ida Shogo、Yanagimachi Tsuyoshi、Ohashi Natsuko、Nishi Kiyoto、Nishida Atsushi、Iwasaki Yasumasa、Morino Katsutaro、Ugi Satoshi、Nishi Eiichiro、Andoh Akira、Maegawa Hiroshi
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 59 ページ: 101458-101458
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2022.101458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] O-GlcNAc修飾と疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森野 勝太郎, 大橋 夏子, 井田 昌吾, 前川 聡
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 64 ページ: 111-113
• [雑誌論文] Protein O-GlcNAcylation Is Essential for the Maintenance of Renal Energy Homeostasis and Function via Lipolysis during Fasting and Diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugahara S, Kume S, Chin-Kanasaki M, Tomita I, Yasuda-Yamahara M, Yamahara K, Takeda N, Osawa N, Yanagita M, Araki SI, Maegawa H.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: In press 号: 6 ページ: 962-978
  • DOI: 10.1681/asn.2018090950
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of O-GlcNAcylation enhances exercise-dependent glucose utilization potentially through AMP-activated protein kinase activation in skeletal muscle (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Koichiro、Morino Katsutaro、Ida Shogo、Ohashi Natsuko、Lemecha Mengistu、Park Shi-Young、Ishikado Atsushi、Kume Shinji、Choi Cheol Soo、Sekine Osamu、Ugi Satoshi、Maegawa Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 2 ページ: 2098-2104
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.081
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 脂肪組織におけるO-GlcNAc修飾は、de novo脂肪合成を介した正常な機能維持に重要である (2021)
  • 著者名/発表者名: 中本 明紀子, 大橋 夏子, 森野 勝太郎, 管原 礼知安, 井田 昌吾, Perry Rachel, Shulman Gerald I., 岡本 拓也, 柳町 剛司, 佐藤 大介, 藤田 征弘, 卯木 智, 前川 聡
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 腸管でのO-GlcNAc修飾はブドウ糖吸収を制御し、糖代謝の恒常性に寄与している (2021)
  • 著者名/発表者名: 西村 公宏, 藤田 征弘, 井田 昌吾, 柳町 剛, 西田 淳史, 安藤 朗, 森野 勝太郎, 卯木 智, 前川 聡
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 血管内皮細胞のO-GlcNAc修飾は肥満・高血糖で誘発される高血圧発症に関わる重要な因子である (2021)
  • 著者名/発表者名: 大角 誠一郎, 森野 勝太郎, 大橋 夏子, 石角 篤, 井田 昌吾, 一山 悠介, Rachel Perry, 藤田 征弘, 卯木 智, Gerald Shulman, 大路 正人, 前川 聡
  • 学会等名: 第36回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 脂肪組織におけるO-GlcNAc修飾は肥満形成過程における脂肪組織増大に必須である (2021)
  • 著者名/発表者名: 中本 明紀子, 大橋 夏子, 森野 勝太郎, 井田 昌吾, Perry Rachel, Shulman Gerald, 岡本 拓也, 柳町 剛司, 佐藤 大介, 藤田 征弘, 卯木 智, 前川 聡
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肥満2型糖尿病における白色及び褐色脂肪細胞のO-GlcNAc修飾の役割と新規治療標的の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 大橋 夏子, 中本 明紀子, 森野 勝太郎, 井田 昌吾, 久米 真司, 関根 理, 藤田 征弘, 卯木 智, 前川 聡
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪組織におけるO-GlcNAc修飾は、肥満形成過程における脂肪組織増大と機能的成熟に必須である (2021)
  • 著者名/発表者名: 中本 明紀子
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会
• [学会発表] 脂肪組織におけるO-GlcNAc修飾は肥満形成過程における脂肪組織増大に必須である (2020)
  • 著者名/発表者名: 中本 明紀子, 大橋 夏子, 森野 勝太郎, 井田 昌吾, Perry Rachel, Shulman Gerald, 岡本 拓也, 柳町 剛司, 佐藤 大介, 藤田 征弘, 卯木 智, 前川 聡
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病年次学術集会
• [学会発表] The role of O-GlcNAcylation in brown and white adipose tissue (2020)
  • 著者名/発表者名: 大橋 夏子, 森野 勝太郎, 前川 聡
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病年次学術集会
• [学会発表] 腸管でのΟ-GlcNAc修飾は吸収を介して糖代謝の恒常性に寄与している (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 公宏, 藤田 征弘, 井田 昌吾, 柳町 剛司, 森野 勝太郎, 卯木 智, 前川 聡, 安藤 朗, 西田 淳史
  • 学会等名: 第35回日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] 血管内皮細胞特異的O-GlcNAc transferase欠損マウスは高脂肪食による肥満に対し抵抗性を示す (2020)
  • 著者名/発表者名: 大角誠一郎、森野勝太郎、大橋夏子、石角 篤、井田昌吾、一山悠介、Perry Rachal、藤田征弘、卯木智、Shulman Gerald、大路正人、前川聡
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病年次学術集会
• [学会発表] 腸管上皮細胞のO-GlcNAc修飾は栄養吸収の調整に重要である (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村公宏、藤田征弘、井田昌吾、柳町剛司、西田淳史、安藤朗、森野勝太郎、卯木智、前川聡
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病年次学術集会
• [学会発表] 腎臓近位尿細管のO-GlcNAc修飾依存的脂肪酸代謝に着目した新規糖尿病性腎臓病治療標的の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菅原 翔, 久米 真司, 山原 真子, 山原 康佑, 武田 尚子, 大澤 紀之, 金崎 雅美, 柳田 素子, 荒木 信一, 前川 聡
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 腸管上皮細胞のO-GlcNAc修飾は栄養吸収に重要である (2019)
  • 著者名/発表者名: 西村 公宏, 井田 昌吾, 森野 勝太郎, 大橋 夏子, 藤田 征弘, 今井 隆行, 西田 淳史, 杉谷 義彦, 安藤 朗, 卯木 智, 前川 聡
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪組織におけるO-GlcNAc修飾の欠損は白色脂肪組織の萎縮と高脂肪食摂取下での耐糖能増悪を惹起する (2019)
  • 著者名/発表者名: 辻 明紀子, 大橋 夏子, 森野 勝太郎, 井田 昌吾, 佐藤 大介, 藤田 征弘, 卯木 智, 前川 聡
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 骨格筋におけるO-GlcNAc修飾の低下はAMPK蛋白発現の増加を伴う抗糖尿病および抗肥満作用を有する (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田 幸一郎, 森野 勝太郎, 井田 昌吾, 大橋 夏子, Lemecha Mengistu, Park Shi-Young, 石角 篤, 久米 真司, Choi Cheol Soo, 関根 理, 卯木 智, 前川 聡
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 近位尿細管のエネルギー代謝恒常性維持における蛋白質O-GlcNAc修飾の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 菅原 翔, 久米 真司, 金崎 雅美, 武田 尚子, 大澤 紀之, 柳田 素子, 荒木 信一, 前川 聡
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 近位尿細管における蛋白質O-GlcNAc修飾は脂質代謝の安定化を介して絶食時および肥満糖尿病状態での細胞障害を軽減する (2018)
  • 著者名/発表者名: 菅原 翔, 久米 真司, 金崎 雅美, 山原 康佑, 山原 真子, 武田 尚子, 大澤 紀之, 柳田 素子, 荒木 信一, 前川 聡
  • 学会等名: 第33回 日本糖尿病合併症学会
• [学会発表] Protein O-GlcNAcylation Regulates Renal Lipolysis During Fasting and Diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugahara S, Maegawa H, Kume S, Yamahara K, Yamahara M, Takeda N, Osawa N, Kanasaki M, Yanagita M, Araki S.
  • 学会等名: Kidney Week 2018 (American Society of Nephrology)
  • 国際学会