線維芽細胞が産生する新規液性因子の肝胆膵癌悪性化の機序解明と革新的治療の開発

• 研究課題/領域番号: 18H02877
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 調 憲 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70264025)
• 研究分担者: 播本 憲史 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (00419582) ; 石井 範洋 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (00711508) ; 久保 憲生 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10464744) ; 五十嵐 隆通 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (20648472) ; 市川 聡 北海道大学, 薬学研究院, 教授 (60333621) ; 横堀 武彦 群馬大学, 未来先端研究機構, 准教授 (60420098) ; 新木 健一郎 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60431706) ; 渡辺 亮 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (60738847) ; 塚越 真梨子 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60781317)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 肝胆膵がん / 癌関連線維芽細胞 / M2BPGi / 肝胆膵癌 / マウス皮下腫瘍モデル / Galectin 3阻害剤

研究成果の概要

1. 肝細胞癌や肝内胆管癌において、ConophyllineやNintedanibがCAFをターゲットとした治療が有効であることを示した。2.M2BPはHSCが産生していることを明らかにした。M2BPGiがin vitroで複数のヒト肝癌細胞株の増殖・浸潤を促進することを示し、ヒト肝細胞癌株を用いたマウス皮下腫瘍モデルでM2BPGiを持続投与することで増殖の促進が起こることを明らかにした。4. Galectin 3阻害剤においてはプロトタイプの阻害剤の開発は終了しており、一定の効果を認めている。さらにgalectin 3との親和性を高めるために新たな化合物の作成を推進している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

難治癌の代表とされる肝胆膵がんの増殖進展において癌関連線維芽細胞が重要な役割を担っていることが明らかになった。さらに癌関連線維芽細胞と癌細胞の連関においてM2BPGiという肝線維化の新規血清マーカーが癌関連線維芽細胞や肝硬変の星細胞で産生され、癌細胞の増殖・進展を促進する新たな分子機序が明らかになった。その連関を遮断するgalectin 3阻害剤の有用性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic stellate cell as a Mac-2-binding protein-producing cell in patients with liver fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Gantumur D, Harimoto N, Muranushi R, Hoshino K, Batbayar C, Hagiwara K, Yamanaka T, Ishii N, Tsukagoshi M, Igarashi T, Watanabe A, Kubo N, Araki K, Yokobori T, Aishima S, Shirabe K.
  • 雑誌名: Hepatol Res . 巻: Online ahead of print. 号: 10 ページ: 1058-1063
  • DOI: 10.1111/hepr.13648
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Conophylline Inhibits Hepatocellular Carcinoma by Inhibiting Activated Cancer-associated Fibroblasts Through Suppression of G Protein-coupled Receptor 68 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Harimoto N, Yokobori T, Muranushi R, Hoshino K, Hagiwara K, Gantumur D, Handa T, Ishii N, Tsukagoshi M, Igarashi T, Watanabe A, Kubo N, Araki K, Umezawa K, Shirabe K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: Online ahead of print. 号: 6 ページ: 1019-1028
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-20-0150
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mac-2-binding protein glycan isomer enhances the aggressiveness of hepatocellular carcinoma by activating mTOR signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Dolgormaa Gantumur、Harimoto Norifumi、Ishii Norihiro、Yamanaka Takahiro、Hagiwara Kei、Tsukagoshi Mariko、Igarashi Takamichi、Watanabe Akira、Kubo Norio、Araki Kenichiro、Handa Tadashi、Yokobori Takehiko、Oyama Tetsunari、Kuwano Hiroyuki、Shirabe Ken
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 123 号: 7 ページ: 1145-1153
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0971-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nintedanib inhibits intrahepatic cholangiocarcinoma aggressiveness via suppression of cytokines extracted from activated cancer-associated fibroblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka Takahiro、Harimoto Norifumi、Yokobori Takehiko、Muranushi Ryo、Hoshino Kouki、Hagiwara Kei、Gantumur Dolgormaa、Handa Tadashi、Ishii Norihiro、Tsukagoshi Mariko、Igarashi Takamichi、Tanaka Hiroshi、Watanabe Akira、Kubo Norio、Araki Kenichiro、Shirabe Ken
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 122 号: 7 ページ: 986-994
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0744-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Preoperative Mac‐2 binding protein glycosylation isomer level predicts postoperative ascites in patients with hepatic resection for hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishii Norihiro、Harimoto Norifumi、Araki Kenichiro、Muranushi Ryo、Hoshino Kouki、Hagiwara Kei、Gantumur Dolgormaa、Yamanaka Takahiro、Tsukagoshi Mariko、Igarashi Takamichi、Tanaka Hiroshi、Watanabe Akira、Kubo Norio、Shirabe Ken
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 号: 12 ページ: 1398-1405
  • DOI: 10.1111/hepr.13412
  • 査読あり
• [雑誌論文] High Co-expression of Large Tenascin C Splice Variants in Stromal Tissue and Annexin A2 in Cancer Cell Membranes is Associated with Poor Prognosis in Pancreatic Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara Kei、Harimoto Norifumi、Yokobori Takehiko、Muranushi Ryo、Hoshino Kouki、Gantumur Dorgormaa、Yamanaka Takahiro、Ishii Norihiro、Tsukagoshi Mariko、Igarashi Takamichi、Tanaka Hiroshi、Watanabe Akira、Kubo Norio、Araki Kenichiro、Hosouchi Yasuo、Shirabe Ken
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 27 号: 3 ページ: 924-930
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07708-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Response to the letter by Dr. Naoya Yamada, and Dr. Koichi Mizuta regarding our manuscript: "Mac-2 binding protein glycan isomer (M2BPGi) is a new serum biomarker for assessing liver fibrosis: more than a biomarker of liver fibrosis". (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirabe K, Bekki Y, Gantumur D, Araki K, Ishii N, Kuno A, Narimatsu H, Mizokami M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 54 号: 2 ページ: 206-7
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1524-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mac-2 binding protein glycan isomer (M2BPGi) is a new serum biomarker for assessing liver fibrosis: more than a biomarker of liver fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirabe K, Bekki Y, Gantumur D, Araki K, Ishii N, Kuno A, Narimatsu H, Mizokami M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 53 号: 7 ページ: 819-826
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1425-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 癌関連線維芽細胞が産生するサイトカインの制 御に基づく，肝癌の新たな治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山中崇弘、播本憲史、村主遼、星野弘毅、萩原慶、 石井範洋、塚越真梨子、五十嵐隆通、渡辺亮、 久保憲生、新木健一郎、梅澤一夫、調憲
  • 学会等名: 第120回日本外科学会