膵星細胞活性化におけるオートファジーを標的としたHIT化合物の同定とその評価

• 研究課題/領域番号: 18H02880
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 仲田 興平 九州大学, 大学病院, 講師 (30419569)
• 研究分担者: 宮坂 義浩 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40507795) ; 森 泰寿 九州大学, 大学病院, 助教 (50632642) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708) ; 進藤 幸治 九州大学, 大学病院, 助教 (00788432) ; 池永 直樹 九州大学, 大学病院, 助教 (90759755) ; 貞苅 良彦 九州大学, 大学病院, 助教 (80784503)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 膵癌 / 膵星細胞 / 癌間質相互作用 / オートファジー / 化合物スクリーニング / スクリーニング / 新規膵癌治療薬

研究成果の概要

膵癌組織の間質に存在する膵星細胞(PSC)は活性化することにより膵癌細胞との癌間質相互作用を介して癌細胞の増殖、転移、浸潤を促す。PSCの活性化メカニズムに関してはPSC内のオートファジーを抑制するとPSCの活性化が抑制され、膵癌細胞の転移、浸潤が抑制されることを以前に報告した。本研究では、膵星細胞の活性化メカニズムに基づく独自のスクリーニングシステムを作成し、化合物スクリーニングを行った。この中で候補化合物を選定し、得られた化合物が膵星細胞の活性化を抑制し、マウスモデルにおいて腫瘍の増殖を阻害することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で得られた候補化合物は、今後膵癌の間質標的治療の新しい候補化合物となりうる可能性が示唆された。ま本研究で開発したスクリーニングシステムは、膵星細胞の活性化抑制剤の開発のみならず、オートファジー抑制剤の同定にも応用可能と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Adipose tissue-derived stromal cells are sources of cancer-associated fibroblasts and enhance tumor progression by dense collagen matrix (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Ohuchida K, Kibe S, Iwamoto C, Ando Y, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Endo S, Koikawa K, Sada M, Horioka K, Mochidome N, Arita M, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 144 号: 6 ページ: 1401-1413
  • DOI: 10.1002/ijc.31775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ナノ粒子DDSを用いた新規膵星細胞活性化抑制剤の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松本奏吉、仲田興平、関維雨、相良亜希子、池永直樹、大内田研宙、大塚隆生、中村雅史
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 膵癌微小環境の制御に着目した新規膵癌治療薬剤の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 相良亜希子、仲田興平、山下智大、関維雨、松本奏吉、伊達聡美、池永直樹、大内田研宙、大塚隆生、中村雅史
  • 学会等名: 第75回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Efficient Targeted Therapy for Pancreatic Cancer Using Nanosystem and Focusing on the Suppression of Pancreatic Stellate Cell Activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, Nakata K, Ikenaga N, Date S, Guan W, Sagara A, Ohuchida K, Ohtsuka T, Nakamura M
  • 学会等名: 14th World Congress of International Hepeto-Pancreato-Biliary Association
  • 国際学会
• [学会発表] Repositioning of Duloxetine as a New Drug for Targeting Pancreatic Cancer Microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Sagara A, Nakata K, Yamashita T, Guan W, Matsumoto S, Date S, Ohtsubo Y, Shinkawa T, Kimura R, Fujii A, Ando Y, Iwamoto C, Watanabe Y, Shindo K, Ikenaga N, Moriyama T, Ohuchida K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association(APA)
  • 国際学会
• [学会発表] A Novel Target That Required for Autophagy, Associated With Activation of Pancreatic Stellate Cells, Promotes Pancreatic Cancer Progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Guan W, Nakata K, Ohuchida K, Sagara A, Endo S, Ando Y, Yan Z, Matsumoto S, Shinkawa T, Ohtsubo Y, Iwamoto C, Moriyama T, Ikenaga N, Shindo K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association(APA)
  • 国際学会
• [学会発表] A new investigation of drug repurposing using for duloxetine as targeting pancreatic cancer microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Sagara A, Nakata K, Yamashita T, Matsumoto S, Ohotsubo Y, Shinkawa T, Shindo K, Moriyama T, Ohuchida K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] AUTOPHAGY INHIBITION ENHANCES ANTIPROLIFERATIVE EFFECT OF SALINOMYCIN IN PANCREATIC CANCER CELLS (2019)
  • 著者名/発表者名: Sagara A, Nakata K, Endo S, Matsumoto S, Ohtsubo Y, Shinkawa Tomohiko S, Shindo K, Moriyama T, Ohuchida K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 膵癌微小環境の制御に着目した既存薬剤を用いた膵癌治療の新たな展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 相良亜希子、仲田興平、山下智大、松本奏吉、大坪慶志輝、新川智彦、安藤陽平、大内田研宙、大塚隆生、中村雅史
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 膵癌細胞のオートファジー抑制は、サリノマイシンによる増殖抑制効果を増強する (2019)
  • 著者名/発表者名: 相良亜希子、仲田興平、遠藤翔、大坪慶志輝、新川智彦、松本奏吉、米永晃子、安藤陽平、岐部晋、中山宏道、武居晋、進藤幸治、森山大樹、大内田研宙、大塚隆生、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第119回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Endo180 Expression and Histologic Categorization in Cancer Stroma is an Independent Prognostic Index in Pancreatic Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Yonenaga A, Sagara A, Ando Y, Kibe S, Takesue S,Nakayama H, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of the APA
  • 国際学会
• [学会発表] オートファジー抑制は、サリノマイシンによる膵癌細胞増殖抑制効果を増強する (2018)
  • 著者名/発表者名: 相良亜希子、仲田興平、遠藤翔、米永晃子、安藤陽平、岐部晋、中山宏道、武居晋、進藤幸治、森山大樹、宮坂義浩、大内田研宙、大塚隆生、水元一博、中村雅史
  • 学会等名: 第49回日本膵臓学会大会
• [産業財産権] オートファジー阻害剤及び抗癌剤 (2020)
  • 発明者名: 仲田興平
  • 権利者名: 仲田興平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-178556
  • 出願年月日: 2020