正常血管に作用しない悪性腫瘍特異的血管新生阻害剤のハイスループットスクリーニング

• 研究課題/領域番号: 18H02891
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55040:呼吸器外科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 樋田 泰浩 北海道大学, 大学病院, 准教授 (30399919)
• 研究分担者: 菊地 奈湖 (間石奈湖) 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (00632423) ; 樋田 京子 北海道大学, 歯学研究院, 教授 (40399952)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 血管新生 / 肺腫瘍 / 肺癌

研究成果の概要

ヒト臨床腫瘍から腫瘍血管内皮細胞と非癌部分から正常血管内皮細胞を分離して培養した. FACS解析とRT-PCRで高純度の初代培養細胞樹立を確認した. hTERT遺伝子をこれらの初代培養細胞に導入し50代以上の継代が可能となった.遺伝子導入細胞は血管内皮細胞の表現型が保たれていた.また，初代培養細胞で認められていた遺伝子発現の特徴的な相違も保持されており，cell-based high through-put assayに用いる条件を満たすことが確認された.Screeningで見出した阻害剤のvalidationを行い，前臨床モデルで効果を検証している.

研究成果の学術的意義や社会的意義

血管新生阻害剤はさまざまな固形癌の治療に使用されているが，分子標的であるVEGFやVEGF受容体は正常血管内皮細胞の保持に必須な分子であるために，高血圧，出血，創傷治癒遅延などの副作用が不可避である点が課題として残っている．本研究では正常血管内皮細胞と腫瘍血管内皮細胞の違いを利用してhigh-through put screeningで腫瘍血管内皮細胞特異的な阻害剤を探索する手法を確立出来た．今後理想的な次世代腫瘍血管新生阻害の開発に寄与することが期待している．

研究成果

• [雑誌論文] miRNA-1246 in extracellular vesicles secreted from metastatic tumor induces drug resistance in tumor endothelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Torii Chisaho、Maishi Nako、Kawamoto Taisuke、Morimoto Masahiro、Akiyama Kosuke、Yoshioka Yusuke、Minami Takashi、Tsumita Takuya、Alam Mohammad Towfik、Ochiya Takahiro、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 13502-13502
  • DOI: 10.1038/s41598-021-92879-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between endothelial CXCR7 expression and clinicopathological factors in oral squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagiya Misa、Dawood Randa I. H.、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Torii Chisaho、Annan Dorcas A.、Kikuchi Hiroshi、Yanagawa Matsuda Aya、Kitamura Tetsuya、Ohiro Yoichi、Shindoh Masanobu、Tanaka Shinya、Kitagawa Yoshimasa、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Pathology International 巻: - 号: 6 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/pin.13094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of stromal biglycan promotes normalization of the tumor microenvironment and enhances chemotherapeutic efficacy (2021)
  • 著者名/発表者名: Cong Li、Maishi Nako、Annan Dorcas A.、Young Marian F.、Morimoto Hirofumi、Morimoto Masahiro、Nam Jin-Min、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Breast Cancer Research 巻: 23 号: 1 ページ: 51-51
  • DOI: 10.1186/s13058-021-01423-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biglycan, tumor endothelial cell secreting proteoglycan, as possible biomarker for lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Hirofumi、Hida Yasuhiro、Maishi Nako、Nishihara Hiroshi、Hatanaka Yutaka、Li Cong、Matsuno Yoshihiro、Nakamura Toru、Hirano Satoshi、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: - 号: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemotherapy-Induced IL8 Upregulates MDR1/ABCB1 in Tumor Blood Vessels and Results in Unfavorable Outcome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi H, Maishi N, Annan DA, Alam MT, Dawood RIH, Sato M, Morimoto M, Takeda R, Ishizuka K, Matsumoto R, Akino T, Tsuchiya K, Abe T, Osawa T, Miyajima N, Maruyama S, Harabayashi T, Azuma M, Yamashiro K, Ameda K, Kashiwagi A, Matsuno Y, Hida Y, Shinohara N, Hida K.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 80 ページ: 2996-3008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy-induced IL-8 upregulates MDR1/ABCB1 in tumor blood vessels and results in unfavorable outcome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Hiroshi、Maishi Nako、Annan Dorcas A.、Towfik Alam Mohammad、Sato Masumi、Morimoto Masahiro、Takeda Ryo、Ishizuka Keita、Matsumoto Ryuji、Akino Tomoshige、Matsuno Yoshihiro、Hida Yasuhiro、Shinohara Nobu、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 14 ページ: 2996-3008
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor Endothelial Cell-A Biological Tool for Translational Cancer Research (2020)
  • 著者名/発表者名: Annan Dorcas Akuba-Muhyia、Kikuchi Hiroshi、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 9 ページ: 3238-3238
  • DOI: 10.3390/ijms21093238
  • 査読あり / オープンアクセス