肺癌腫瘍局所の免疫応答理解に基づくNKT細胞標的免疫療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18H02892
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55040:呼吸器外科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 本橋 新一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (60345022)
• 研究分担者: 木村 元子 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (00345018)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円); 2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
• キーワード: 免疫療法 / 肺癌 / 抗腫瘍免疫抑制

研究成果の概要

本研究は肺癌を対象として、癌の転移ルートとなるリンパ節（所属リンパ節）も含めた腫瘍環境に起きている免疫反応の理解を通じて、新しいがん免疫療法の開発を行うことを目的とする。今回の研究で発見した、肺癌所属リンパ節において組織常在性に関連するマーカーを発現する新たなT細胞集団は、その作用が肺癌の病態や進行と関連している可能性があることが確認された。また腫瘍から産生され、抗腫瘍免疫反応を抑制する原因となるタンパク質の候補を新たに複数同定した。今後はこれらの候補タンパク質の作用機序を明らかにし、免疫抑制状態を解除可能な方法を明らかとすることで、新たながん免疫療法の開発を目指す。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回発見した新たなT細胞集団が、肺癌の病態や進行と関連している可能性があり、このT細胞をモニターすることで、治療の効果判定や適切な治療法選択のマーカーとなる可能性がある。また腫瘍から産生される免疫抑制タンパク質を介した免疫抑制状態を解除することが可能となれば、全身的な免疫状態の改善につながり、標準治療となったがん免疫療法の有効性を大きく改善する可能性が高く、がん治療の成績向上に貢献する。

研究成果

• [雑誌論文] A phase I study of loco-regional immunotherapy by transbronchial injection of α-galactosylceramide-pulsed antigen presenting cells in patients with lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Fumihiro、Sakairi Yuichi、Iwata Takekazu、Moriya Yasumitsu、Mizobuchi Teruaki、Hoshino Hidehisa、Yoshida Shigetoshi、Hanaoka Hideki、Yoshino Ichiro、Motohashi Shinichiro
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 215 ページ: 108457-108457
  • DOI: 10.1016/j.clim.2020.108457
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated invariant natural killer T cells directly recognize leukemia cells in a CD1d‐independent manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoki Takahiro、Takami Mariko、Takatani Tomozumi、Motoyoshi Kiwamu、Ishii Ayana、Hara Ayaka、Toyoda Takahide、Okada Reona、Hino Moeko、Koyama‐Nasu Ryo、Kiuchi Masahiro、Hirahara Kiyoshi、Kimura Motoko Y.、Nakayama Toshinori、Shimojo Naoki、Motohashi Shinichiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 7 ページ: 2223-2233
  • DOI: 10.1111/cas.14428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential gene analysis during the development of obliterative bronchiolitis in a murine orthotopic lung transplantation model: A comprehensive transcriptome-based analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata A、Suzuki H、Nakajima T、Fujiwara T、Shiina Y、Kaiho T、Toyoda T、Inage T、Ito T、Sakairi Y、Tamura H、Wada H、Yamada Y、Chiyo M、Matsusaka K、Fukuyo M、Shinohara K、Itoga S、Motohashi S、Matsushita K、Kaneda A、Yoshino I
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 5 ページ: 0232884-0232884
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0232884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential Role for CD30-Transglutaminase 2 Axis in Memory Th1 and Th17 Cell Generation (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Akane S.、Yagi Ryoji、Kimura Motoko Y.、Iwamura Chiaki、Shinoda Kenta、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Tumes Damon J.、Koyama-Nasu Ryo、Iismaa Siiri E.、Graham Robert M.、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 1536-1536
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.01536
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell-based cancer immunotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hara Ayaka、Koyama-Nasu Ryo、Takami Mariko、Toyoda Takahide、Aoki Takahiro、Ihara Fumie、Kobayashi Masayoshi、Hirono Seiichiro、Matsutani Tomoo、Nakayama Toshinori、Iwadate Yasuo、Motohashi Shinichiro
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: - 号: 5 ページ: 1239-1254
  • DOI: 10.1007/s00262-020-02742-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase II study of α-galactosylceramide-pulsed antigen-presenting cells in patients with advanced or recurrent non-small cell lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, T., Kamata, T., Tanaka, K., Ihara, F., Takami, M., Suzuki, H., Nakajima, T., Ikeuchi, T., Kawasaki, Y., Hanaoka, H., Nakayama, T., Yoshino, I., and Motohashi, S.
  • 雑誌名: J. Immunother. Cancer 巻: 8 号: 1 ページ: e000316-e000316
  • DOI: 10.1136/jitc-2019-000316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological Features of a Lung Cancer Patient Achieving an Objective Response with Anti-PD-1 Blockade Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamata, T., Yoshida, S., Takami, M., Ihara, F., Yoshizawa, H., Toyoda, T., Takeshita, Y., Nobuyama, S., Kanetsuna, Y., Sato, T., Yoshino, I., and Motohashi, S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 1 ページ: 288-296
  • DOI: 10.1111/cas.14222
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory T cells induce CD4－ NKT cell anergy and suppress NKT cell cytotoxic function (2019)
  • 著者名/発表者名: Ihara, F., Sakurai, D., Takami, M., Kamata, T., Kunii, N., Yamasaki, K., Iinuma, T., Nakayama, T., Motohashi, S., and Okamoto, Y.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Immunother 巻: 68 号: 12 ページ: 1935-1947
  • DOI: 10.1007/s00262-019-02417-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Soluble factors derived from neuroblastoma cell lines suppress dendritic cell differentiation and activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada, K., Ihara, F., Takami, M., Kamata, T., Mise, N., Yoshizawa, H., Hishiki, T., Saito, T., Terui, K., Nakata, M., Komatsu, S., Ikeuchi, T., Nakayama, T., Yoshida, H., Motohashi, S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110 号: 3 ページ: 888-902
  • DOI: 10.1111/cas.13933
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunosuppressive property of submandibular lymph nodes in patients with head and neck tumors: differential distribution of regulatory T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakurai D, Uchida R, Ihara F, Kunii N, Nakagawa T, Chazono H, Hanazawa T, Motohashi S, Okamoto Y
  • 雑誌名: BMC Research Notes 巻: 11 号: 1 ページ: 479-479
  • DOI: 10.1186/s13104-018-3587-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of CD69 in anti-tumor immunity through regulating the exhaustion of tumor-infiltrating T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Mita Y, Kimura MY, Hayashizaki K, Koyama-Nasu R, Ito T, Motohashi S, Okamoto Y & Nakayama T
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 12 ページ: 559-567
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Application of iNKT Cell-mediated Anti-tumor Activity Against Lung Cancer and Head and Neck Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Takami, M., Ihara, F., Motohashi, S.
  • 雑誌名: Front. Immunol. 巻: 7 ページ: 2021-2021
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD69 prevents PLZFhi innate precursors from prematurely exiting the thymus and aborting NKT2 cell differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Motoko Y.、Igi Akemi、Hayashizaki Koji、Mita Yukiyoshi、Shinzawa Miho、Kadakia Tejas、Endo Yukihiro、Ogawa Satomi、Yagi Ryoji、Motohashi Shinichiro、Singer Alfred、Nakayama Toshinori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 3749-3749
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06283-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Co-stimulatory Signaling Influences TGF-β-Dependent CD4+ T cell Differentiation and Its Plasticity (2018)
  • 著者名/発表者名: Takami, M., Iwashima, M., Motohashi, S.
  • 雑誌名: Chiba Survey Research Journal 巻: 7 ページ: 80-87
  • NAID: 40021727410
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of leukotriene B4 12-hydroxydehydrogenase in α-galactosylceramide-pulsed dendritic cell therapy for non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kanesaka Y, Takami M, Suzuki A, Hosokawa H, Onodera A, Kamata T, Nagato K, Nakayama T, Yoshino I, Motohashi S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 506(1) 号: 1 ページ: 27-32
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.10.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β suppresses RasGRP1 expression and supports regulatory T cells resistance against p53-induced CD28-dependent T cell apoptosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takami, M., Cunha, C., Motohashi , S., Nakayama, T., Iwashima, M.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 48 号: 12 ページ: 1938-1943
  • DOI: 10.1002/eji.201847587
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activated iNKT cells enhance the anti-tumor effect of antigen specific CD8 T cells on mesothelin-expressing salivary gland cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Makita Yuji、Kunii Naoki、Sakurai Daiju、Ihara Fumie、Motohashi Shinichiro、Suzuki Akane、Nakayama Toshinori、Okamoto Yoshitaka
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 1254-1254
  • DOI: 10.1186/s12885-018-5179-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clinical Application of iPS cell-derived NKT cells to cancer immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 千葉グローバル・ヘルスケアビジネス・フォーラム2021
  • 招待講演
• [学会発表] iPS細胞由来NKT細胞を利用したがん免疫療法の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: リプロセル講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Adjuvant effect of NK cells on the anti-tumor activity of NKT cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Takami, M., Ishii, A., Motohashi, S.
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] iPS細胞を利用したがん免疫療法の医師主導治験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第41回日本臨床薬理学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer Immunotherapy-from basic research of NKT cell to clinical fields- (2019)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: THE REACTA FORUM 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 膠芽腫に発現するCD1d分子はNKT細胞を用いた免疫療法における有望な標的となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 原彩佳, 那須亮, 高見真理子, 小林正芳, 廣野誠一郎, 松谷智郎, 中山俊憲, 本橋新一郎, 岩立康男
  • 学会等名: 日本脳神経外科学会第78回学術総会
• [学会発表] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell- based cancer immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara, A., Nasu, R., Takami, M., Hirono, S., Matsutani, T., Nakayama, T., Iwadate, Y., Motohashi, S.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] α-Galactosylceramide-pulsed dendritic cell therapy for non-small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, S.
  • 学会等名: 2019 International Symposium for Cell-based Translational Medicine and Clinical Application :The 4th TMU International Symposium for Cell Therapy and Regenerative Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell- based cancer immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara, A., Nasu, R., Takami, M., Hirono, S., Matsutani, T., Nakayama, T., Iwadate, Y., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] Invariant NKT cells target CD1d-negative leukemia cells with TCR and NK receptors (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki, T., Takami, M., Takatani, T., Motoyoshi, K., Ishii, A., Hara, A., Hino, M., Shimojo, N., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] Soluble factors derived from neuroblastoma cell lines suppress dendritic cell differentiation and activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa, H., Harada, K., Ishii, A., Mise, N., Hishiki, T., Saito, K., Nakata, M., Komatsu, S., Nakayama, T., Yoshida, H., Takami, M., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] NK cells enhance the anti-tumor activity of NKT cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takami, M., Ihara, F., Ishii, A., Motohashi, S.
  • 学会等名: EMBO workshop CD1-MR1
  • 国際学会
• [学会発表] Invariant NKT cells recognize leukemia cells in a CD1d independent manner (2019)
  • 著者名/発表者名: 青木 孝浩, 高見 真理子, 高谷 具純, 本吉 究, 石井 絢菜, 岡田 玲緒奈, 日野 もえ子, 下条 直樹, 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 膠芽腫に発現するCD1d分子はNKT細胞を用いた免疫療法における有望な標的となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 原 彩佳, 那須 亮, 高見 真理子, 廣野 誠一郎, 松谷 智郎, 中山 俊憲, 岩立 康男, 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Soluble factors derived from neuroblastoma cell lines suppress dendritic cell differentiation and activation (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田和明, 吉澤比呂子, 三瀬直子, 小松秀吾, 中田光政, 照井慶太, 齋藤武, 石井絢菜, 高見真理子, 吉田英生, 本橋新一郎
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 標準治療となったがん免疫療法の今後の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第57回ニューロ・オンコロジィの会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経芽腫細胞由来の液性因子による樹状細胞への抑制効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 原田 和明, 齋藤 武, 照井 慶太, 中田 光政, 小松 秀吾, 秦 佳孝, 吉澤 比呂子, 工藤 渉, 古金 遼也, 高見 真理子, 本橋 新一郎, 吉田 英生
  • 学会等名: 第56回日本小児外科学会学術集会
• [学会発表] マスサイトメトリーによる肺癌所属リンパ節の免疫細胞解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 豊田 行英, 本橋 新一郎, 植松 靖文, 清水 大貴, 今林 宏樹, 小野里 優希, 松本 寛樹, 伊藤 祐輝, 海寳 大輔, 椎名 裕樹, 佐田 諭己, 山本 高義, 田中 教久, 坂入 祐一, 和田 啓伸, 鈴木 秀海, 中島 崇裕, 吉野 一郎
  • 学会等名: 第36回日本呼吸器外科学会学術集会
• [学会発表] NKT cell-targeted immunotherapy for non-small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, S.
  • 学会等名: 2019 Forum for TMU Research Center for Cell Therapy and Regeneration Medicine(CCTRM)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん免疫療法の最前線 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本橋新一郎
  • 学会等名: 松戸ゐのはな会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Double-Stranded RNA Derived from Lactic Acid Bacteria Augments Th1 Immunity via Interferon-β from Human Dendritic Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikari, N., Kawashima, T., Kubota, Y., Motohashi, S., Shimojo, N., Tsuji, N. M.
  • 学会等名: International Symposium of International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics 2018
  • 国際学会
• [学会発表] がん免疫療法の最先端 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本橋新一郎
  • 学会等名: 上総イムノオンコロジーセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] NKT 細胞を用いたがん免疫療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本橋新一郎
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 頭頸部扁平上皮癌患者における制御性T細胞の臨床的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊原 史英、高見真理子、國井 直樹、櫻井 大樹、岡本 美孝、本橋 新一郎
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] Crucial role for CD69 in anti-tumor immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Mita, Y., Kimura, M., Nasu, R., Motohashi, S., Okamoto, Y., Nakayama, T.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Anti-tumor immunity via the superoxide-eosinophil axis induced by lipophilic component of Mycobacterium lipomannan (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito, T., Hirahara, K., Nasu, R., Yano, I., Motohashi, S., Nakayama, T.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The analysis of Th2 cell subsets in house dust mite allergic rhinitis patients after sublingual immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ihara, F., Takami, M., Kunii N., Sakurai, D., Motohashi S., Nakayama T., Okamoto Y
  • 学会等名: 第3回千葉大学グローバルプロミネント研究基幹シンポジウム
• [学会発表] 原発性肺癌に対するNKT細胞を用いた免疫療法-第II相試験- (2018)
  • 著者名/発表者名: 本橋新一郎
  • 学会等名: 千葉大学・琉球大学合同治療学推進シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 肺癌に対するα-Galactosylceramideパルス樹状細胞を用いた第Ⅱ相臨床試験 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本橋新一郎
  • 学会等名: 第24回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of CD69 on iNKT cell development in the thymus (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura, M. Y., Hayashizaki, K., Yagi, R., Endo, Y., Motohashi, S., Nakayama, T.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] A Phase II study of α-Galactosylceramide-pulsed antigen presenting cells for advanced or recurrent non-small cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Motohashi, S., Kamata, T., Toyoda, T., Tanaka, T., Ihara, F., Takami, M., Yosino, I., Nakayama, T.
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会