HMGB1致死性画分を標的とした新規敗血症治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 18H02904
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55060:救急医学関連
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 伊藤 隆史 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (20381171)
• 研究分担者: 丸山 征郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (20082282) ; 垣花 泰之 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20264426)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2018年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
• キーワード: 敗血症 / 核内タンパク質 / DAMPs / アイソフォーム / 抗体 / トロンボモジュリン / 播種性血管内凝固（DIC） / HMGB1 / 治療 / 診断 / メディエーター / 組織損傷

研究成果の概要

細胞外に放出された核内タンパク質HMGB1には構造と機能の多様性があり、遠隔臓器障害を引き起こす「致死性因子」としての顔と、組織修復を促す「生体防御因子」としての顔を有する。本研究の目的は、HMGB1サブタイプ特異的抗体を選別することで、新規検査法、新規治療戦略の構築につなげることである。1000を超える抗HMGB1抗体候補の中から特定のHMGB1サブタイプを選択的に認識する抗体をスクリーニングし、従来の抗HMGB1抗体よりも救命効果に優れる新規モノクローナル抗体を同定することができた。また、不活性型のHMGB1と活性型のHMGB1を測り分けられるモノクローナル抗体も同定することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦では敗血症によって年間およそ10万人が命を落としていると推定されている。早期診断と集中治療によって生存率の改善が期待できるが、敗血症に対する特異的な治療法は確立されていない。細胞外に放出された核内タンパク質HMGB1は、有望な治療標的と考えられていたが、良い働きと悪い働きを併せ持ったタンパク質であるが故に、これまで十分な有用性が発揮されずにいた。本研究において、良い働きをするHMGB1と悪い働きをするHMGB1を区別しうるモノクローナル抗体を獲得できたことにより、敗血症の病態把握と新規治療戦略構築が進み、敗血症の生存率改善に寄与できる可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Endotheliopathy in septic conditions: mechanistic insight into intravascular coagulation (2021)
  • 著者名/発表者名: Ito Takashi、Kakuuchi Midori、Maruyama Ikuro
  • 雑誌名: Critical Care 巻: 25 号: 1 ページ: 95-95
  • DOI: 10.1186/s13054-021-03524-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Attempt to Develop Rat Disseminated Intravascular Coagulation Model Using Yamakagashi (Rhabdophis tigrinus) Venom Injection (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Akihiko、Ito Takashi、Hifumi Toru
  • 雑誌名: Toxins 巻: 13 号: 2 ページ: 160-160
  • DOI: 10.3390/toxins13020160
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recombinant thrombomodulin alleviates oxidative stress without compromising host resistance to infection in rats infected with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Takashi、Shrestha Binita、Kakihana Yasuyuki、Maruyama Ikuro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 17413-17413
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74529-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of thrombomodulin alfa on hemostatic parameters in disseminated intravascular coagulation: Post hoc analysis of a phase 3 randomized controlled trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Takashi、Maruyama Ikuro、Shimazaki Shuji、Yamamoto Yasuhiro、Aikawa Naoki、Hirayama Akio、Honda Goichi、Saito Hidehiko
  • 雑誌名: Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 巻: 4 号: 7 ページ: 1141-1149
  • DOI: 10.1002/rth2.12419
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Miyata K, Tian Z, Kadomatsu T, Ujihara Y, Morinaga J, Horiguchi H, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Igata K, Muramatsu M, Minami T, Ito T, Bianchi ME, Mohri S, Araki K, Node K, Oike Y
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 2 ページ: 368-378
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0925
  • NAID: 130007557092
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum histone H3 levels and platelet counts are potential markers for coagulopathy with high risk of death in septic patients: a single-center observational study (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Takashi、Totoki Takaaki、Yokoyama Yayoi、Yasuda Tomotsugu、Furubeppu Hiroaki、Yamada Shingo、Maruyama Ikuro、Kakihana Yasuyuki
  • 雑誌名: Journal of Intensive Care 巻: 7 号: 1 ページ: 63-63
  • DOI: 10.1186/s40560-019-0420-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thrombomodulin in disseminated intravascular coagulation and other critical conditions-a multi-faceted anticoagulant protein with therapeutic potential (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Thachil J, Asakura H, Levy JH, Iba T.
  • 雑誌名: Crit Care 巻: 23 号: 1 ページ: 280-280
  • DOI: 10.1186/s13054-019-2552-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recombinant Thrombomodulin Suppresses Histone-Induced Neutrophil Extracellular Trap Formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Shrestha Binita、Ito Takashi、Kakuuchi Midori、Totoki Takaaki、Nagasato Tomoka、Yamamoto Mika、Maruyama Ikuro
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 2535-2535
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.02535
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fulminant myocarditis associated with severe fever with thrombocytopenia syndrome: a case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S, Ito T, Terada S, Eguchi T, Furubeppu H, Kawamura H, Yasuda T, Kakihana Y.
  • 雑誌名: BMC Infect Dis 巻: 19 号: 1 ページ: 266-266
  • DOI: 10.1186/s12879-019-3904-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating histone H3 levels in septic patients are associated with coagulopathy, multiple organ failure, and death: a single-center observational study (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Yayoi、Ito Takashi、Yasuda Tomotsugu、Furubeppu Hiroaki、Kamikokuryo Chinatsu、Yamada Shingo、Maruyama Ikuro、Kakihana Yasuyuki
  • 雑誌名: Thrombosis Journal 巻: 17 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1186/s12959-018-0190-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating histone H3 levels are increased in septic mice in a neutrophil-dependent manner: preclinical evaluation of a novel sandwich ELISA for histone H3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Takashi、Nakahara Mayumi、Masuda Yoshiki、Ono Sachie、Yamada Shingo、Ishikura Hiroyasu、Imaizumi Hitoshi、Kamikokuryo Chinatsu、Kakihana Yasuyuki、Maruyama Ikuro
  • 雑誌名: Journal of Intensive Care 巻: 6 号: 1 ページ: 79-79
  • DOI: 10.1186/s40560-018-0348-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 救急疾患に伴う凝固線溶異常のオーバービュー (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 隆史
  • 学会等名: 第42回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] Endotheliopathy in septic conditions (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Takashi
  • 学会等名: International Society on Thrombosis and Haemostasis 2020 Virtual Congress
• [学会発表] 好中球の生理と病理と臓器障害 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 隆史
  • 学会等名: 第48回日本救急医学会総会・学術集会
• [学会発表] ダメージ関連分子パターン（DAMPs）の解析と応用展開 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 隆史
  • 学会等名: 第67回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 目で視て考える侵襲に対する宿主応答と臓器障害 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤隆史
  • 学会等名: 第47回日本集中治療医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanism-based anticoagulant strategy in sepsis-associated DIC (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤隆史
  • 学会等名: 第47回日本集中治療医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Circulating histone H3 as an indicator/inducer of DIC and organ failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ito
  • 学会等名: 9th International DAMPs and Alarmins Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Plasma activated protein C activity in the presence of recombinant thrombomodulin in vivo and in vitro (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ito
  • 学会等名: ISTH 2019: The XXVII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] 図解 敗血症学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤隆史
  • 学会等名: 第120回 近畿救急医学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 敗血症病態における血栓形成の光と影 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤隆史
  • 学会等名: 第46回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] 凝固/抗凝固反応はどこで起きているのか cell-based model の紹介 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤隆史
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Leukocyte-derived extracellular DNA as an underlying cause of extracorporeal circuit obstruction (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ito
  • 学会等名: International Society on Thrombosis and Haemostasis SSC meeting 2018
  • 国際学会
• [図書] New Strategy! 超微形態生理学 ICU輸液がみえるグリコカリックス×アトラス (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 隆史
  • 総ページ数: 268
  • 出版者: メジカルビュー社
  • ISBN: 9784758317818
• [図書] ファーマナビゲーター DIC編 改訂版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤隆史
  • 総ページ数: 435
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779222337