研究課題
基盤研究(B)
骨の恒常性は骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収によって維持される。サイトカインRANKLは破骨細胞分化の必須因子であるが、膜型と可溶型の二種の形態を持つ。またRANKLは免疫組織形成のほか、閉経後骨粗鬆症やがんなどの病態にも深く関わる。しかし、いずれにおいても生体内における膜型と可溶型の役割の違いについては不明であった。本課題ではゲノム編集技術により、可溶型RANKLもしくは膜型RANKLを選択的に欠損させたマウスを作製し、両形態のRANKLの生体制御能を明らかにした。可溶型RANKLは生理的機能や閉経後骨粗鬆症には必要ではものの、骨転移の病態形成に深く関わることが明らかとなった。
本研究により、可溶型RANKLは生理学的意義は極めて低いものの、腫瘍細胞に直接作用することで、骨への走化性を促して骨転移を誘導することが判明し、がん骨転移における可溶型RANKLの特異機能が明らかとなった。最近、ヒトの乳がん患者において血中の可溶型RANKL濃度が、以後の骨転移発生率と相関するという報告がなされた。可溶型RANKLは骨転移発生率を読み取る血清バイオマーカーとして有用であることが示唆され、がんに対する新たな予防・先制医療の開発に重要な知見をもたらすと考えられる。
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