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軟骨腫瘍形成過程における変異IDHの時空間的作用の全貌解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H02929
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分56020:整形外科学関連
研究機関京都大学

研究代表者

戸口田 淳也  京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (40273502)

研究分担者 吉富 啓之  京都大学, 医学研究科, 准教授 (50402920)
金 永輝  京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 助教 (90620344)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)
2020年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワード軟骨形成性腫瘍 / IDH1遺伝子 / iPS細胞 / 軟骨肉腫 / IDH遺伝子
研究成果の概要

軟骨形成腫瘍のドライバーである変異IDH遺伝子の腫瘍形成における役割をヒトiPS細胞を用いた解析により明かにすることを目標とした。変異IDH1を組み込んだ薬剤誘導型発現ベクターをiPS細胞に導入し、間葉系間質細胞(MSC)に分化させた後に変異IDH1遺伝子の発現を誘導した。その結果、活性酸素種(ROS)の産生が増加し、それに伴いDNA修復機構が作動し、p16遺伝子の発現が亢進することで細胞老化が誘導されることが判明した。この現象は軟骨形成腫瘍の発生母地である骨髄内のような低酸素下で培養することで回避できることが判明し、軟骨形成腫瘍の発生機構の一部が明かになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

軟骨形成性腫瘍におけるドライバー変異であるIDH1遺伝子の変異は、内軟骨腫においても軟骨肉腫と同頻度、存在しており、その悪性化における役割は明かにされていない。今回の研究によって、これまで想定されていなかった変異IDH1が増殖を抑制する作用をもつこと、そしてその作用が軟骨形成性腫瘍の発生母地である骨髄内環境で抑制され、その結果ゲノム及びエピゲノムの変異が蓄積されることで悪性化へのプロセスが進むことが明かになった。この成果は軟骨形成性腫瘍の発生機構そしてIDH1遺伝子の変異との関係を理解する上で意義ある成果であり、新規治療法の開発にも貢献するものであると考える。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて 2021 2020 2019 2018

すべて 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 3件、 査読あり 14件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (15件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Differentiation of hypertrophic chondrocytes from human iPSCs for the in vitro modeling of chondrodysplasias2021

    • 著者名/発表者名
      Pretemer Y, Kawai S, Nagata S, Nishio M, Watanabe M, Tamaki S, Alev C, Yamanaka Y, Xue JY, Wang Z, Fukiage K, Tsukanaka M, Futami T, Ikegawa S, Toguchida J
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 16 号: 3 ページ: 610-625

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2021.01.014

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Recapitulating the human segmentation clock with pluripotent stem cells2020

    • 著者名/発表者名
      Matsuda M, Yamanaka Y, Uemura M, Osawa M, Saito MK, Nagahashi A, Nishio M, Guo L, Ikegawa S, Sakurai S, Kihara S, Maurissen TL, Nakamura M, Matsumoto T, Yoshitomi H, Ikeya M, Kawakami N, Yamamoto T, Woltjen K, Ebisuya M, Toguchida J, Alev C
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 580 号: 7801 ページ: 124-129

    • DOI

      10.1038/s41586-020-2144-9

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Prophylactic treatment of rapamycin ameliorates naturally developing and episode -induced heterotopic ossification in mice expressing human mutant ACVR12020

    • 著者名/発表者名
      Maekawa Hirotsugu、Kawai Shunsuke、Nishio Megumi、Nagata Sanae、Jin Yonghui、Yoshitomi Hiroyuki、Matsuda Shuichi、Toguchida Junya
    • 雑誌名

      Orphanet Journal of Rare Diseases

      巻: 15 号: 1 ページ: 122-122

    • DOI

      10.1186/s13023-020-01406-8

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Species-specific segmentation clock periods are due to differential biochemical reaction speeds2020

    • 著者名/発表者名
      Matsuda Mitsuhiro、Hayashi Hanako、Garcia-Ojalvo Jordi、Yoshioka-Kobayashi Kumiko、Kageyama Ryoichiro、Yamanaka Yoshihiro、Ikeya Makoto、Toguchida Junya、Alev Cantas、Ebisuya Miki
    • 雑誌名

      Science

      巻: 369 号: 6510 ページ: 1450-1455

    • DOI

      10.1126/science.aba7668

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Culture substrate‐associated YAP inactivation underlies chondrogenic differentiation of human induced pluripotent stem cells2020

    • 著者名/発表者名
      Yamashita Akihiro、Yoshitomi Hiroyuki、Kihara Shunsuke、Toguchida Junya、Tsumaki Noriyuki
    • 雑誌名

      STEM CELLS Translational Medicine

      巻: 10 号: 1 ページ: 115-127

    • DOI

      10.1002/sctm.20-0058

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical features and treatment outcome of desmoid-type fibromatosis: based on a bone and soft tissue tumor registry in Japan2019

    • 著者名/発表者名
      Nishida Y, Kawai A, Toguchida J, Ogose A, Ae K, Kunisada T, Matsumoto Y, Matsunobu T, Takahashi K, Nishida K, Ozaki T
    • 雑誌名

      Int J Clin Oncol

      巻: 24 号: 11 ページ: 1498-1505

    • DOI

      10.1007/s10147-019-01512-z

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] In vitro bone-like nodules generated from patient-derived iPSCs recapitulate pathological bone phenotypes2019

    • 著者名/発表者名
      Kawai Shunsuke、Yoshitomi Hiroyuki、Sunaga Junko、Alev Cantas、Nagata Sanae、Nishio Megumi、Hada Masataka、Koyama Yuko、Uemura Maya、Sekiguchi Kazuya、Maekawa Hirotsugu、Ikeya Makoto、Tamaki Sakura、Jin Yonghui、Harada Yuki、Fukiage Kenichi、Adachi Taiji、Matsuda Shuichi、Toguchida Junya
    • 雑誌名

      Nature Biomedical Engineering

      巻: 3 号: 7 ページ: 558-570

    • DOI

      10.1038/s41551-019-0410-7

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cell-type dependent enhancer binding of the EWS/ATF1 fusion gene in clear cell sarcomas2019

    • 著者名/発表者名
      Komura S, Ito Kenji、Ohta ShoUkai Tomoyo、Kabata Mio、Itakura Fumiaki、Semi Katsunori、Matsuda Yutaka、Hashimoto Kyoichi、Shibata Hirofumi、Sone Masamitsu、Jo Norihide、Sekiguchi Kazuya、Ohno Takatoshi、Akiyama Haruhiko、Shimizu Katsuji、Woltjen Knut、Ozawa Manabu、Toguchida Junya、Yamamoto Takuya、Yamada Yasuhiro
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 10 号: 1 ページ: 3999-3999

    • DOI

      10.1038/s41467-019-11745-1

    • NAID

      120006719352

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bi-allelic loss of function variants of TBX6 causes a spectrum of malformation of spine and rib including congenital scoliosis and spondylocostal dysostosis.2018

    • 著者名/発表者名
      Otomo N, Takeda K, Kawai S, Kou I, Guo L, Osawa M, Alev C, Kawakami N, Miyake N, Matsumoto N, Yasuhiko Y, Kotani T, Suzuki T, Uno K, Sudo H, Inami S, Taneichi H, Shigematsu H, Watanabe K, Yonezawa I, Sugawara R, Taniguchi Y, Minami S, Kaneko K, Nakamura M, Matsumoto M, Toguchida J, Watanabe K, Ikegawa S.
    • 雑誌名

      Journal of Medical Genetics

      巻: - 号: 9 ページ: 622-628

    • DOI

      10.1136/jmedgenet-2018-105920

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] An mTOR Signaling Modulator Suppressed Heterotopic Ossification of?Fibrodysplasia Ossificans Progressiva2018

    • 著者名/発表者名
      Hino Kyosuke、Zhao Chengzhu、Horigome Kazuhiko、Nishio Megumi、Okanishi Yasue、Nagata Sanae、Komura Shingo、Yamada Yasuhiro、Toguchida Junya、Ohta Akira、Ikeya Makoto
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 11 号: 5 ページ: 1106-1119

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2018.10.007

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Human Sox4 facilitates the development of CXCL13-producing helper T cells in inflammatory environments.2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshitomi H, Kobayashi S, Miyagawa-Hayashino A, Okahata A, Doi K, Nishitani K, Murata K, Ito H, Tsuruyama T, Haga H, Matsuda S, Toguchida J
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 9 号: 1 ページ: 3762-3762

    • DOI

      10.1038/s41467-018-06187-0

    • NAID

      120006523829

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Modeling human somite development and fibrodysplasia ossificans progressiva with induced pluripotent stem cells2018

    • 著者名/発表者名
      Nakajima Taiki、Shibata Mitsuaki、Nishio Megumi、Nagata Sanae、Alev Cantas、Sakurai Hidetoshi、Toguchida Junya、Ikeya Makoto
    • 雑誌名

      Development

      巻: 145 号: 16 ページ: 165431-165431

    • DOI

      10.1242/dev.165431

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prospective comparison of various radiological response criteria and pathological response to preoperative chemotherapy and survival in operable high-grade soft tissue sarcomas in the Japan Clinical Oncology Group study JCOG03042018

    • 著者名/発表者名
      Tanaka K, Ogawa G, Mizusawa J, Naka N, Kawai A, Takahashi M, Hiruma T, Matsumoto Y, Tsuchiya H, Nakayama R, Hatano H, Emori M, Hosaka M, Yoshida Y, Toguchida J, Abe S, Asanuma K, Yokoyama R, Hiraga H, Yonemoto T, Morii T, Matsumoto S, Nagano A, Yoshikawa H, Fukuda H, Ozaki T, Iwamoto Y.
    • 雑誌名

      World Journal of Surgical Oncology

      巻: 16 号: 1 ページ: 160-160

    • DOI

      10.1186/s12957-018-1462-y

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Current state of therapeutic development for rare cancers in Japan, and proposals for improvement.2018

    • 著者名/発表者名
      Kawai A, Goto T, Shibata T, Tani K, Mizutani S, Nishikawa A, Shibata T, Matsumoto S, Nagata K, Narukawa M, Matsui S, Ando M, Toguchida J, Monden M, Heike T, Kimura S, Ueda R.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 109 号: 5 ページ: 1731-1737

    • DOI

      10.1111/cas.13568

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 脱分化型軟骨肉腫の臨床像と治療成績2020

    • 著者名/発表者名
      岡本健、野口貴志、坂本昭夫、松田秀一、戸口田淳也
    • 学会等名
      第53回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Application of pluripotent stem cells for in vitro sarcomagenesis2020

    • 著者名/発表者名
      Tamaki S, Nagata S, Jin Y, Yoshitomi H, Toguchida J
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 変異型IDH1は通常酸素下において癌遺伝子誘導性細胞老化を引き起こす2020

    • 著者名/発表者名
      鎌倉武史、金永輝、玉置さくら、渡辺真、岡本健、吉富啓之、戸口田淳
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] EWS/ATF1融合遺伝子は細胞種特異的エンハンサーに結合して明細胞肉腫を発生させる2020

    • 著者名/発表者名
      河村真吾、伊藤謙治、大野貴敏、清水克時、Knut Woltjen、小沢学、戸口田淳也、山本拓也、秋山治彦、山田泰広
    • 学会等名
      第35回日本整形外科学会基礎学術集会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 変異型IDH1は通常酸素下において癌遺伝子誘導性細胞老化を引き起こす2020

    • 著者名/発表者名
      鎌倉 武史、金永輝、玉置さくら、渡辺真、岡本健、吉富啓之、戸口田淳也
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 日本サルコーマ治療研究学会(JSTAR)の発足と理念2019

    • 著者名/発表者名
      川井章、上田孝文、荒木信人、石井猛、戸口田淳也、平賀博明、松本誠一
    • 学会等名
      第92回日本整形外科学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 骨盤仙骨悪性腫瘍に対する骨盤半截術(Enneking Type I+IV)後の再建2019

    • 著者名/発表者名
      大槻文悟、藤林俊介、岡本健、坂本昭夫、清水孝彬、戸口田淳也、松田秀一
    • 学会等名
      第92回日本整形外科学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Functional significance of mutant IDH1 and p16INK4A in cartilage-forming tumor2019

    • 著者名/発表者名
      Kamakura T、Jin Y, Tamaki S, Watanabe M, Okamoto T, Yoshitomi H, Toguchida J
    • 学会等名
      第92回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] iPS細胞由来神経堤細胞の神経芽種細胞モデル開発2019

    • 著者名/発表者名
      迎 恭輔、竹信 尚典、杉野 隆一、大平 美紀、佐藤 俊平、遠藤 悠紀、岡田 龍、春田 雅之、戸口田 淳也、長船 健二、中畑 龍俊、上條 岳彦
    • 学会等名
      第78回日本癌学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 多能性幹細胞を用いたin vitro肉腫発生機序解明の試み2019

    • 著者名/発表者名
      玉置 さくら、永田 早苗、湯川 愛友、西尾 恵、金 永輝、吉富 啓之、戸口田 淳也
    • 学会等名
      第78回日本癌学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 軟骨形成性腫瘍における変異型IDH1及びp16の機能的意義について2019

    • 著者名/発表者名
      鎌倉 武史、永田 早苗、湯川 愛友、西尾 恵、金 永輝、吉富 啓之、戸口田 淳也
    • 学会等名
      第78回日本癌学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 軟骨形成性腫瘍における変異型IDHの機能的意義について2018

    • 著者名/発表者名
      鎌倉 武史、金 永輝、玉置 さくら、渡辺 真、岡本 健、吉富 啓之、戸口田 淳也
    • 学会等名
      第51回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] In vitroにおける長期的なSS18-SSX融合タンパクの機能評価方法の開発2018

    • 著者名/発表者名
      玉置 さくら、永田 早苗、吉富 啓之、湯川 愛友、宗圓 充、鎌倉 武史、金 永輝、戸口田 淳也
    • 学会等名
      第51回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 滑膜肉腫におけるFZD10を介したシグナル伝達経路とその生物学的意義の解析2018

    • 著者名/発表者名
      宗圓 充、玉置 さくら、湯川 愛友、鎌倉 武史、金 永輝、岡本 健、吉富 啓之、戸口田 淳也
    • 学会等名
      第51回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 多能性幹細胞の肉腫研究への応用2018

    • 著者名/発表者名
      戸口田 淳也
    • 学会等名
      第1回日本サルコーマ治療研究学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2022-01-27  

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