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遺伝子改変難聴モデルマウスとiPS細胞を用いた聴毛形成と周波数弁別機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H02953
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分56050:耳鼻咽喉科学関連
研究機関順天堂大学

研究代表者

神谷 和作  順天堂大学, 医学部, 准教授 (10374159)

研究分担者 小池 卓二  電気通信大学, 大学院情報理工学研究科, 教授 (10282097)
安齋 崇  順天堂大学, 医学部, 助教 (20624852)
福永 一朗  順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤助教 (20746581)
池田 勝久  順天堂大学, 医学部, 特任教授 (70159614)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2021年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2020年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワード蝸牛器官培養 / 遺伝性難聴 / 人工多能性幹細胞 / 難聴マウス / 遺伝子難聴 / 聴覚 / 内耳有毛細胞 / 聴毛 / 周波数弁別 / iPS細胞
研究成果の概要

近年、音感の異常を主訴とする周波数弁別の異常が散見されるが、その原因は不明で客観的診断基準がなくその解明が求められる。我々は、周波数弁別異常を持つマウスを発見し、予測される基底回転(高音域)から頂回転(低音域)への基底板振動の伝搬異常を確認した。さらにこの異常の原因となりうる変動要素を蝸牛モデルのシミュレーションにより解析し、高音難聴耳モデルでは、入力音と異なる周波数を知覚する可能性が示唆された。さらにiPS細胞から蝸牛細胞を作製する技術開発により難聴病態を再現し、同様の方法で有毛細胞の作製を行うことに成功しており、今後内耳細胞治療の臨床応用が期待できる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、周波数弁別の異常が散見されるがその原因は不明である。我々は遺伝子改変マウスの外有毛細胞の聴毛形成異常により、周波数弁別異常を持つ聴覚障害を発見した。同マウスは周波数弁別異常を持つ初めてのモデル動物であり、周波数弁別機構と聴覚神経系発達への影響を解明できる有用なモデルとなる。さらに我々はiPS細胞から蝸牛細胞を作製する技術開発により難聴病態を再現し、同様の方法で有毛細胞の作製を行った。周波数弁別異常マウスおよび同マウスiPS細胞由来有毛細胞を用いた生理学、分子生物学的解析により聴毛形成異常の機構や周波数弁別による聴覚神経系の適応発達の機構を解明しており、今後新しい内耳治療法が期待できる。

報告書

(5件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実績報告書
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2021 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 4件、 招待講演 2件) 図書 (2件) 備考 (1件) 産業財産権 (6件)

  • [雑誌論文] Modeling Gap junction beta 2 gene-related deafness with human iPS2021

    • 著者名/発表者名
      Ichiro Fukunaga, Yoko Oe, Keiko Danzaki, Sayaka Ohta, Cheng Chen, Kyoko Shirai, Atsushi Kawano, Katsuhisa Ikeda, Kazusaku Kamiya
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 30 号: 15 ページ: 1429-1442

    • DOI

      10.1093/hmg/ddab097

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Activin/Nodal/TGF-β Pathway Inhibitor Accelerates BMP4-Induced Cochlear Gap Junction Formation During in vitro Differentiation of Embryonic Stem Cells2021

    • 著者名/発表者名
      Ichiro Fukunaga, Yoko Oe, Cheng Chen, Keiko Danzaki, Sayaka Ohta, Akito Koike, Katsuhisa Ikeda, Kazusaku Kamiya
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 21 ページ: 1-12

    • DOI

      10.3389/fcell.2021.602197

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Generation of two iPSC lines from siblings of a homozygous patient with hearing loss and a heterozygous carrier with normal hearing carrying p.G45E/Y136X mutation in GJB22021

    • 著者名/発表者名
      Fukunaga Ichiro、Oe Yoko、Danzaki Keiko、Ohta Sayaka、Chen Cheng、Iizumi Madoka、Shiga Takahiro、Matsuoka Rina、Anzai Takashi、Hibiya-Motegi Remi、Tajima Shori、Ikeda Katsuhisa、Akamatsu Wado、Kamiya Kazusaku
    • 雑誌名

      Stem Cell Research

      巻: 53 ページ: 102290-102290

    • DOI

      10.1016/j.scr.2021.102290

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Degradation and modification of cochlear gap junction proteins in the early development of age-related hearing loss.2020

    • 著者名/発表者名
      Tajima Shori、Danzaki Keiko、Ikeda Katsuhisa、Kamiya Kazusaku
    • 雑誌名

      Experimental & Molecular Medicine

      巻: 52 号: 1 ページ: 166-175

    • DOI

      10.1038/s12276-020-0377-1

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Generation of two induced pluripotent stem cell lines from PBMCs of siblings carrying c.235delC mutation in the GJB2 gene associated with sensorineural hearing loss2020

    • 著者名/発表者名
      Fukunaga Ichiro、Shirai Kyoko、Oe Yoko、Danzaki Keiko、Ohta Sayaka、Shiga Takahiro、Chen Cheng、Ikeda Katsuhisa、Akamatsu Wado、Kawano Atsushi、Kamiya Kazusaku
    • 雑誌名

      Stem Cell Research

      巻: 47 ページ: 101910-101910

    • DOI

      10.1016/j.scr.2020.101910

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Generation of the induced pluripotent stem cell (hiPSC) line (JUFMDOi004-A) from a patient with hearing loss carrying GJB2 (p.V37I) mutation2020

    • 著者名/発表者名
      Fukunaga Ichiro、Shiga Takahiro、Chen Cheng、Oe Yoko、Danzaki Keiko、Ohta Sayaka、Matsuoka Rina、Anzai Takashi、Hibiya-Motegi Remi、Tajima Shori、Ikeda Katsuhisa、Akamatsu Wado、Kamiya Kazusaku
    • 雑誌名

      Stem Cell Research

      巻: 43 ページ: 101674-101674

    • DOI

      10.1016/j.scr.2019.101674

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Degradation and modification of cochlear gap junction proteins in the early development of age-related hearing loss.2020

    • 著者名/発表者名
      Tajima S, Danzaki K, Ikeda K, Kamiya K.
    • 雑誌名

      Experimental and Molecular Medicine

      巻: 52 ページ: 166-175

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of the induced pluripotent stem cell (hiPSC) line (JUFMDOi004-A) from a patient with hearing loss carrying GJB2 (p.V37I) mutation.2020

    • 著者名/発表者名
      Fukunaga I, Shiga T, Chen C, Oe Y, Danzaki K, Ohta S, Matsuoka R, Anzai T, Hibiya-Motegi R, Tajima S, Ikeda K, Akamatsu W, Kamiya K.
    • 雑誌名

      Stem Cell Research

      巻: 4

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of Functional CX26-Gap-Junction-Plaque-Forming Cells with Spontaneous Ca2+ Transients via a Gap Junction Characteristic of Developing Cochlea.2019

    • 著者名/発表者名
      Fukunaga I, Fujimoto A, Hatakeyama K, Kurebayashi N, Ikeda K, Kamiya K.
    • 雑誌名

      Current Protocols in Stem Cell Biology

      巻: 51

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of Functional CX26?Gap‐Junction‐Plaque‐Forming Cells with Spontaneous Ca 2+ Transients via a Gap Junction Characteristic of Developing Cochlea2019

    • 著者名/発表者名
      Fukunaga Ichiro、Fujimoto Ayumi、Hatakeyama Kaori、Kurebayashi Nagomi、Ikeda Katsuhisa、Kamiya Kazusaku
    • 雑誌名

      Current Protocols in Stem Cell Biology

      巻: 51 号: 1

    • DOI

      10.1002/cpsc.100

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 内耳上皮細胞を標的としたバイオ医薬品の開発2021

    • 著者名/発表者名
      神谷和作
    • 学会等名
      第31回日本耳科学会総会・学術講演会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 内耳上皮細胞を標的としたバイオ医薬品の開発2021

    • 著者名/発表者名
      神谷和作
    • 学会等名
      3.学会等名 2.発表標題 発明者 内耳上皮細胞を標的としたバイオ医薬品の開発 第31回日本耳科学会総会・学術講演会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 遺伝性難聴への遺伝子治療ベクターおよび中分子医薬品の開発2020

    • 著者名/発表者名
      神谷和作
    • 学会等名
      第121回日本耳鼻咽喉科学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 内耳ギャップ結合遺伝子の加齢性難聴への関与2020

    • 著者名/発表者名
      神谷和作
    • 学会等名
      第30回 日本耳科学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Drug Screening and AAV Gene Therapy for GJB2 Related Hearing Loss with iPS cells2020

    • 著者名/発表者名
      Kazusaku Kamiya
    • 学会等名
      ARO midwinter meeting 2019, San Jose, CA, USA
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Disease modelling and drug screening for GJB2 related hearing loss with iPS cells2020

    • 著者名/発表者名
      Kazusaku Kamiya
    • 学会等名
      Inner Ear Biology 2019, Padua, Italy
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Drug Screening and AAV Gene Therapy for GJB2 Related Hearing Loss with iPS cells.2020

    • 著者名/発表者名
      Kazusaku Kamiya
    • 学会等名
      ARO midwinter meeting 2019, San Jose, CA, USA
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Disease modelling and drug screening for GJB2 related hearing loss with iPS cells.2020

    • 著者名/発表者名
      Kazusaku Kamiya
    • 学会等名
      Inner Ear Biology 2019, Padua, Italy
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [図書] JOHNS耳鼻咽喉科・頭頸部外科【解説/特集】難聴を治す-2020年版 感音難聴と遺伝子治療2020

    • 著者名/発表者名
      神谷 和作
    • 出版者
      東京医学社
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [図書] 【解説/特集】難聴を治す-2020年版 感音難聴と遺伝子治療2020

    • 著者名/発表者名
      神谷 和作
    • 出版者
      JOHNS耳鼻咽喉科・頭頸部外科
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [備考] 患者iPS細胞で遺伝性難聴を再現 ~ 世界最多の難聴型への薬剤スクリーニングが可能に ~

    • URL

      https://med.juntendo.ac.jp/news/20210518-01.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
  • [産業財産権] 改変型アデノ随伴ウイルスベクター2021

    • 発明者名
      神谷和作
    • 権利者名
      順天堂大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [産業財産権] 内耳前駆細胞の製造法2021

    • 発明者名
      神谷和作
    • 権利者名
      順天堂大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [産業財産権] 改変型アデノ随伴ウイルスベクター2021

    • 発明者名
      神谷和作
    • 権利者名
      順天堂大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [産業財産権] 内耳前駆細胞の製造法2021

    • 発明者名
      神谷和作
    • 権利者名
      順天堂大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2021
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [産業財産権] ギャップ結合機能制御剤のスクリーニング方法2019

    • 発明者名
      神谷 和作
    • 権利者名
      学校法人順天堂大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2019-149966
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [産業財産権] ギャップ結合機能制御剤のスクリーニング方法2019

    • 発明者名
      神谷 和作
    • 権利者名
      学校法人順天堂 大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2019-149966
    • 出願年月日
      2019
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

URL: 

公開日: 2018-04-23   更新日: 2023-01-30  

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