RUNX転写因子の作用機序をターゲットにした革新的骨肉腫治療戦略の創出

• 研究課題/領域番号: 18H02972
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57020:病態系口腔科学関連
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 伊藤 公成 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 教授 (00332726)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 骨肉腫 / p53 / Runx3 / c-Myc / RUNX / mR1 / Runx / RUNX3

研究成果の概要

骨肉腫は代表的なヒト「希少がん」であり、研究者人口が少なく解析が遅れている。そこで、骨肉腫発症の分子メカニズムの解明を目指し、骨肉腫発症モデルマウス（骨芽細胞特異的p53遺伝子欠損マウス／OSマウス）を使用して、Runx転写因子の機能を検討してきた。
その結果、骨肉腫発症の分子基盤は「p53の遺伝子異常に伴う、Runx3によるc-Mycの過剰誘導」であることが判明し、さらにRunx3によるc-Mycの発現誘導に必須なゲノム上の特定エレメント「mR1」を見出した。ゲノム上でこのmR1を改変すると、OSマウスにおいて、極めて効果的な抗腫瘍効果が得られることが確認できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、p53非存在下でRunx3によるc-Mycの発現誘導に必要なゲノム上のエレメント「mR1」が、革新的な抗骨肉腫創薬ターゲットになりうることを、マウス生体レベルで確認した。今後はこれらの成果をもとに、① 核酸標的薬をデザイン・開発してゲノム上でmR1そのものをブロックすること、あるいは、② mR1上のRunx3と他の因子の機能を阻害する化合物を同定・開発することで、抗骨肉腫創薬に役立てていきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Runx2 is essential for the transdifferentiation of chondrocytes into osteoblasts (2020)
  • 著者名/発表者名: Qin Xin、Jiang Qing、Nagano Kenichi、Moriishi Takeshi、Miyazaki Toshihiro、Komori Hisato、Ito Kosei、Mark Klaus von der、Sakane Chiharu、Kaneko Hitomi、Komori Toshihisa
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 16 号: 11 ページ: 1009169-1009169
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1009169
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Abstract 301: RUNX3 upregulates c-MYC via mR1ーan essential genomic element for p53-deficient osteosarcomagenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Date Yuki、Otani Shohei、Ueno Tomoya、Ito Kosei
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80（16 Suppl） 号: 16_Supplement ページ: 301-301
  • DOI: 10.1158/1538-7445.am2020-301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic RUNX3: A Link between p53 Deficiency and MYC Dysregulation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Date Y and Ito K
  • 雑誌名: Molecules and Cells 巻: 43 ページ: 176-181
  • 査読あり
• [学会発表] RUNX3 upregulates c-MYC via mR1ーan essential genomic element forp53-deficient osteosarcomagenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Date Yuki、Otani Shohei、Ueno Tomoya、Ito Kosei
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Oncogenic Runx3 in osteosarcoma development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosei Ito
  • 学会等名: 第22回 International RUNX conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] p53 represses c-Myc by inhibition of Runx3 to suppress osteosarcoma development. (2019)
  • 著者名/発表者名: 大谷昇平，伊達悠貴，伊藤公成
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] mR1 is an essential genomic element for p53-deficient osteosarcomagenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊達悠貴，大谷昇平，伊藤公成
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 骨肉腫発症におけるRUNX転写因子の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤公成
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] TGF-β upregulates Runx3 to promote osteosarcomagenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野智也、伊達悠貴、伊藤公成
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 骨肉腫発症におけるがん遺伝子RUNX3の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤公成
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] がん遺伝子RUNX3は骨肉腫発症においてC/ebpαの発現を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 大森景介、伊達悠貴、大谷昇平、伊藤公成
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 分子硬組織生物学
  • URL: http://www.de.nagasaki-u.ac.jp/dokuji/mbb/
• [産業財産権] がん遺伝子の転写調節領域 (2018)
  • 発明者名: 伊藤公成
  • 権利者名: 伊藤公成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018