口腔がんエクソソームによるがんの転移促進機構の解明と転移制御への応用

• 研究課題/領域番号: 18H02996
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 樋田 京子 北海道大学, 歯学研究院, 教授 (40399952)
• 研究分担者: 北村 哲也 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (00451451) ; 菊地 奈湖 (間石奈湖) 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (00632423) ; 樋田 泰浩 北海道大学, 大学病院, 准教授 (30399919) ; 大廣 洋一 北海道大学, 歯学研究院, 准教授 (40301915) ; 大賀 則孝 北海道大学, 歯学研究院, 助教 (40548202)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: 悪性腫瘍 / 血管新生 / 転移 / エクソソーム / 腫瘍血管 / がん / 腫瘍血管内皮細胞 / miRNA / microRNA

研究成果の概要

がんは自らの進展，転移のために盛んに血管新生をおこし，がん細胞が分泌するエクソソームは周囲の間質細胞の形質を変えることから注目されている．本研究では原発巣ならびに遠隔臓器の血管に形質変化をもたらし転移に関与しているがんのエクソソームmiRNAの同定とその分子メカニズムを明らかにしがんの転移制御戦略の構築につなげる．
in vivo 腫瘍モデルにおいて，がんのmiRNA Xがエクソソームによる運搬され，腫瘍血管内皮細胞に取り込まれることを示した．miRNA Xが血管内皮のバリア機能が減弱させ，転移を促進させることを見出し，新たな転移メカニズムを明らかにした．

研究成果の学術的意義や社会的意義

転移はがんの死因の約9割を占めるといわれ，その制御はがん治療戦略の最重要課題の1つである．今回の研究により，原発巣と転移先臓器両方の血管のバリア機構を抑制するがんのエクソソームのmiRNAが見出された．本miRNAは血中エクソソームにも検出されることから，がんの転移診断，予後予測診断にも重要である．さらにこのmiRNAを標的とすることで，がんの転移を原発巣からの癌細胞の離脱，遠隔臓器の血管からの転移組織への侵入といった複数のステップで転移を抑制することが可能となる．新しい治療法につながる重要な成果である．

研究成果

• [雑誌論文] Biglycan, tumor endothelial cell secreting proteoglycan, as possible biomarker for lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Hirofumi、Hida Yasuhiro、Maishi Nako、Nishihara Hiroshi、Hatanaka Yutaka、Li Cong、Matsuno Yoshihiro、Nakamura Toru、Hirano Satoshi、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: - 号: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13907
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between endothelial CXCR7 expression and clinicopathological factors in oral squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanagiya Misa、Dawood Randa I. H.、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Torii Chisaho、Annan Dorcas A.、Kikuchi Hiroshi、Yanagawa Matsuda Aya、Kitamura Tetsuya、Ohiro Yoichi、Shindoh Masanobu、Tanaka Shinya、Kitagawa Yoshimasa、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Pathology International 巻: - 号: 6 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/pin.13094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemotherapy-induced IL-8 upregulates MDR1/ABCB1 in tumor blood vessels and results in unfavorable outcome (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Hiroshi、Maishi Nako、Annan Dorcas A.、Towfik Alam Mohammad、Sato Masumi、Morimoto Masahiro、Takeda Ryo、Ishizuka Keita、Matsumoto Ryuji、Akino Tomoshige、Matsuno Yoshihiro、Hida Yasuhiro、Shinohara Nobu、Hida Kyoko
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 14 ページ: 2996-3008
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-3791
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNF-α enhances TGF-β-induced endothelial-to-mesenchymal transition via TGF-β signal augmentation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yoshimatsu, Ikumi Wakabayashi, Shiori Kimuro, Naoya Takahashi, Kazuki Takahashi, Miho Kobayashi, Nako Maishi, Katarzyna A. Podyma-Inoue, Kyoko Hida, Kohei Miyazono, Tetsuro Watabe
  • 雑誌名: Cancer Sciense 巻: - 号: 7 ページ: 2385-2399
  • DOI: 10.1111/cas.14455
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor Endothelial Cell-A Biological Tool for Translational Cancer Research (2020)
  • 著者名/発表者名: Annan Dorcas Akuba-Muhyia、Kikuchi Hiroshi、Maishi Nako、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 号: 9 ページ: 3238-3238
  • DOI: 10.3390/ijms21093238
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 腫瘍血管内皮細胞における異常性解明とその制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, 樋田京子
  • 雑誌名: 高倉伸幸編「細胞」－特集 がんの進展における血管新生と免疫－，ニューサイエンス社 巻: 53(2) ページ: 49-52
  • NAID: 40022508078
• [雑誌論文] 血管内皮増殖因子 (2020)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子, 間石奈湖
  • 雑誌名: 産科と婦人科 特集 分子標的薬を極める―基礎から臨床まで―」, 診断と治療社1145 巻: 87(10) ページ: 1145-1149
• [雑誌論文] がん治療標的としての腫瘍血管内皮細胞の特異性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 間石奈湖, Annan DA, 樋田京子
  • 雑誌名: 『炎症と免疫』, 先端医学社35 巻: 28(5) ページ: 35-40
• [雑誌論文] Role of dimerized C16orf74 in aggressive pancreatic cancer: A novel therapeutic target. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kushibiki T, Nakamura T, Tsuda M, Tsuchikawa T, Hontani K, Inoko K, Takahashi M, Asano T, Okamura K, Murakami S, Kurashima Y, Ebihara Y, Noji T, Nakanishi Y, Tanaka K, Maishi N, Sasaki K, Park W-R, Shichinohe T, Hida K, Tanaka S, Hirano S.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 19 号: 1 ページ: 187-198
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-19-0491
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor Blood Vessels as Targets for Cancer Therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hida K, Maishi N, Hida Y.
  • 雑誌名: Springer 巻: - ページ: 41-56
• [雑誌論文] 腫瘍血管内皮細胞の異常性と腫瘍免疫 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子, 間石奈湖
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37 ページ: 3201-3205
• [雑誌論文] 血管新生阻害療法の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 雑誌名: 北海道歯学雑誌 巻: 39 ページ: 151-155
  • NAID: 120006606622
• [雑誌論文] Tumor endothelial heterogeneity in cancer progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Nako Maishi, Dorcas A. Annan, Hiroshi Kikuchi, Yasuhiro Hida and Kyoko Hida
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 10 ページ: 1511-1511
  • DOI: 10.3390/cancers11101511
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Carbonic anhydrase 2 (CAII) supports tumor blood endothelial cell survival under lactic acidosis in the tumor microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Dorcas Akuba Muhyia Annan, Nako Maishi, Tomoyoshi Soga, Randa Dawood, Cong Li, Hiroshi Kikuchi, Takayuki Hojo, Masahiro Morimoto, Tetsuya Kitamura, Mohammad Towfik Alam, Kazuyuki Minowa, Nobuo Shinohara, Jin-Min Nam, Yasuhiro Hida, Kyoko Hida
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 17 号: 1 ページ: 169-169
  • DOI: 10.1186/s12964-019-0478-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of immortalized human tumor endothelial cells from renal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nako Maishi, Hiroshi Kikuchi, Masumi Sato, Hiroko Nagao-Kitamoto, Dorcas A. Annan, Shogo Baba, Takayuki Hojo, Misa Yanagiya, Yusuke Ohba, Genichiro Ishii, Kenkichi Masutomi, Nobuo Shinohara, Yasuhiro Hida, Kyoko Hida
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20 号: 18 ページ: 4595-4595
  • DOI: 10.3390/ijms20184595
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two modes of toxicity of lipid nanoparticles containing a pH-sensitive cationic lipid on human A375 and A375-SM melanoma cell lines (2019)
  • 著者名/発表者名: AlBaloul A, Sato Y, Maishi N, Hida K, Harashima H
  • 雑誌名: BPB Reports 巻: 2 ページ: 48-55
  • NAID: 130007940514
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic enhancement of cellular uptake with CD44-expressing malignant pleural mesothelioma by combining cationic liposome and hyaluronic acid-lipid conjugate (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Y., Kato A., Hida Y., Hamada J., Maishi N., Hida K., Harashima H
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 108 号: 10 ページ: 3218-3224
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2019.06.012
  • NAID: 120006941697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor signals regulate transforming growth factor-β-induced endothelial-to-myofibroblast transition of tumor endothelial cells via Elk1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Akatsu Y*, Takahashi N*, Yoshimatsu Y*, Kimuro S, Muramatsu T, Katsura A, Maishi N, Suzuki HI, Inazawa J, Hida K, Miyazono K, Watabe T. (＊equal contribution)
  • 雑誌名: Molecular Oncology 巻: 13 号: 8 ページ: 1706-1724
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Abnormalities of tumor endothelial cells and cancer progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Maishi N.:
  • 雑誌名: Oral Sci Int 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1016/s1348-8643(17)30041-1
  • NAID: 10031168583
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of Tumor Endothelial Cells in Cancer Progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Maishi N., Dorcas A. Annan, Hida Y.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19 号: 5 ページ: 1272-1272
  • DOI: 10.3390/ijms19051272
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞とがんの悪性化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管と免疫小環境 (2020)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: Breast Cancer Investigator’s Meeting in Sapporo
  • 招待講演
• [学会発表] 治療標的としての腫瘍血管内皮細胞の異常性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of tumor endothelial cells in the immune environment (2020)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] New Insights Into Drug-Resistance: Abnormality in Tumor Endothelial Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Hida
  • 学会等名: The 21th International Vascular Biology Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞の特性解析とがん治療への応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第109回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管の多様性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第34回年会シンポジウム4「血管を標的としたDDSの潮流」
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境に対する創薬の幕開け (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第57回日本癌治療学会スポンサードシンポジウム４「がんの増悪・浸潤・転移に関わる腫瘍微小環境の重要性」,“がん微小環境に対する創薬の幕開け”,2019.10.25（福岡）
  • 招待講演
• [学会発表] 治療標的としての腫瘍血管の特性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第60回日本脈管学会総会学術委員会シンポジウム２「がん治療～脈管を攻める、脈管を守る」
  • 招待講演
• [学会発表] 血管新生とがんの悪性化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第30回日本臨床口腔病理学会合同シンポジウム「口腔に症状が現れる全身疾患へのアプローチ」
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of tumor endothelial cells in tumor progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Hida K
  • 学会等名: the 2019 AVBS SCIENTIFIC MEETING-JOINT VASCULAR BIOLOGY MEETING
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 腫瘍組織の多様性と相互作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 文部科学省新学術領域研究 細胞社会ダイバースシテ－の統合的解明と制御_第92回日本生化学会共催シンポジウム「臓器の構築と制御の統合的理解を目指した細胞ダイバーシティー研究」
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管研究と今後の展望～Bench to Bedの実現にむけて～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 令和元年北海道大学歯学部口腔外科同門会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Abnormalities of tumor endothelial cells and cancer progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Hida K
  • 学会等名: The 38th Sapporo International Cancer Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管の多様性とその制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 文部科学省科学研究費補助金 新学術領域研究「細胞社会ダイバーシティの統合的解明と制御」第四回公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍免疫における血管の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第119回北海道癌談話会春季シンポジウム「がん免疫療法：基礎と臨床のコラボレーション」
• [学会発表] 継続は力なり～双子連れ留学、研究室開設の経験から (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第57回日本小児歯科学会大会 将来計画検討委員会・女性歯科医委員会合同企画シンポジウム
• [学会発表] VEGF阻害による腫瘍微小環境の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: Lung Cancer Expert Meeting in Sapporo
• [学会発表] 腫瘍血管内皮の遺伝子異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会 特別シンポジウム1「がんゲノム医療と病理」
• [学会発表] 腫瘍血管新生の多様性と腎癌の悪性化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 腎癌の血管と免疫を見つめる会
• [学会発表] 血管新生阻害と微小環境の変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: AIR in Sapporo－Angiogenesis & Immunology Research
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管内皮細胞によるがんの転移促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 血管新生阻害療法の展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 治療抵抗性における腫瘍血管の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 樋田京子
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] MDR1/ABCB1 upregulation in tumor blood vessels by chemotherapy-induced IL-8 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Kikuchi H., Maishi N., Abe T., Maruyama S., Harabayashi T., Ameda K., Matsuno Y., Hida Y., Shinohara N.
  • 学会等名: 20th International Vascular Biology Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Promotion of metastasis via alteration of vascular endothelium by tumor exosome miRNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto M., Maishi N., Matsuda A. Kitamura T., Higashino F., Kitagawa Y., Hida Y., Hida K
  • 学会等名: Annual Meeting ISEV2019, 2019.4.26, Kyoto
  • 国際学会
• [備考] 北海道大学大学院歯学研究院 口腔病態学分野 血管生物分子病理学教室 ホームページ
  • URL: https://www.den.hokudai.ac.jp/vascular-biol-pathol/
• [備考] 北海道大学大学院歯学研究院 血管生物分子病理学教室
  • URL: https://www.den.hokudai.ac.jp/vascular-biol-pathol/