Toll様受容体を標的としたシェーグレン症候群の新規治療戦略

• 研究課題/領域番号: 18H03003
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分57060:外科系歯学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 森山 雅文 九州大学, 歯学研究院, 助教 (20452774)
• 研究分担者: 中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040) ; 三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812) ; 坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: シェーグレン症候群 / Toll様受容体 / 単球/マクロファージ / 自然免疫 / モデルマウス / TLR8 / ヒトTLR8 Tg/マウスTLR8 KO マウス / Toll 様受容体 8 / TNF-α

研究成果の概要

近年、自己免疫疾患の病態形成には獲得免疫だけでなく、Toll様受容体（TLR）を介した自然免疫が関与することが示唆されている。本研究ではシェーグレン症候群（SS）におけるTLRの発現に注目し、新たなTLR関連分子の同定と機能解析を行った。その結果、TLR8のみがSSの唾液腺で発現が亢進しており、主な発現細胞は単球/マクロファージであった。ヒト単球細胞株にTLR8を過剰発現させ、TLR8アゴニストで刺激実験を行うと、有意にTNF-αの産生が亢進していた。の結果から、TLR8による刺激を介して活性化した単球/マクロファージがTNF-αを産生することで、SSの発症に関与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現時点ではSSの根治的治療はいまだなく、対症療法のみである。一部の自己免疫疾患では分子標的治療薬が開発され、良好な治療成績が報告されているが、SSでは有効性が低い。これは、SSの病態には様々なサイトカインが関与していることが原因の一つとして推察される。よって本研究により、TLRといった免疫機構の上流の分子を制御することが可能となれば、SSによる腺外症状やドライマウスの改善に寄与できる。

研究成果

• [雑誌論文] CD163+ M2 Macrophages Promote Fibrosis in IgG4-Related Disease Via Toll-like Receptor 7/Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4/NF-κB Signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Chinju Akira、Moriyama Masafumi、Kakizoe‐Ishiguro Noriko、Chen Hu、Miyahara Yuka、Haque A. S. M. Rafiul、Furusho Katsuhiro、Sakamoto Mizuki、Kai Kazuki、Kibe Kotono、Hatakeyama‐Furukawa Sachiko、Ito‐Ohta Miho、Maehara Takashi、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: in press 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1002/art.42043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orchestration of Immune Cells Contributes to Fibrosis in IgG4-Related Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Naoki、Moriyama Masafumi、Maehara Takashi、Chen Hu、Miyahara Yuka、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Immuno 巻: 2 号: 1 ページ: 170-184
  • DOI: 10.3390/immuno2010013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dental pulp-derived stem cell-conditioned media attenuates secondary Sj?gren's syndrome via suppression of inflammatory cytokines in the submandibular glands (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata Kenichi、Matsumura-Kawashima Mayu、Moriyama Masafumi、Kawado Tatsuya、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 16 ページ: 73-80
  • DOI: 10.1016/j.reth.2021.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secreted factors from dental pulp stem cells improve sjogre’s syndrome via regulatory T cell-mediated immunosuppression (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumura-Kawashima et al.
  • 雑誌名: Stem Cell Research & Therapy 巻: 2021 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1186/s13287-021-02236-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation of IgG4‐positive cells in idiopathic multicentric Castleman disease and validation of the 2020 exclusion criteria for IgG4‐related disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikori Asami、Nishimura Midori Filiz、Nishimura Yoshito、Notohara Kenji、Satou Akira、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji、Sato Yasuharu
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 72 号: 1 ページ: 43-52
  • DOI: 10.1111/pin.13185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oral Squamous Cell Carcinoma Contributes to Differentiation of Monocyte-Derived Tumor-Associated Macrophages via PAI-1 and IL-8 Production (2021)
  • 著者名/発表者名: Kai Kazuki、Moriyama Masafumi、Haque A. S. M. Rafiul、Hattori Taichi、Chinju Akira、Hu Chen、Kubota Keigo、Miyahara Yuka、Kakizoe-Ishiguro Noriko、Kawano Shintaro、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 号: 17 ページ: 9475-9475
  • DOI: 10.3390/ijms22179475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD4+ and CD8+ cytotoxic T lymphocytes may induce mesenchymal cell apoptosis in IgG4-related disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Perugino Cory A., Moriyama Masafumi（28名中24番目）, et al.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 147 号: 1 ページ: 368-382
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RORγt antagonist improves Sj?gren's syndrome‐like sialadenitis through downregulation of CD25 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono Yuko、Tsuboi Hiroto、Moriyama Masafumi、Asashima Hiromitsu、Kudo Hanae、Takahashi Hiroyuki、Honda Fumika、Abe Saori、Kondo Yuya、Takahashi Satoru、Matsumoto Isao、Nakamura Seiji、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: - 号: 4 ページ: 766-777
  • DOI: 10.1111/odi.13255
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activated M2 macrophage contributes to the pathogenesis of IgG4-related disease via TLR7/IL-33 signalin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro N, Moriyama M, Furusho K, Furukawa S, Shibata T, Murakami Y, Chinju A, Haque ASMR, Gion Y, Ohta M, Maehara T, Tanaka A, Yamauchi M, Sakamoto M, Mochizuki K, Ono Y, Hayashida JN, Sato Y, Kiyoshima T, Yamamoto H, Miyake K, Nakamura S
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: Jan;72(1) 号: 1 ページ: 166-178
  • DOI: 10.1002/art.41052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2.Tissue-infiltrating immune cells contribute to understanding the pathogenesis of Kimura disease: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Maehara T, Munemura R, Shimizu M, Kakizoe N, Kaneko N, Murakami Y, Moriyama M, Kiyoshima T, Kawano S, Nakamura S.
  • 雑誌名: Medicine 巻: in press 号: 50 ページ: e18300-e18300
  • DOI: 10.1097/md.0000000000018300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The diagnostic utility of submandibular gland sonography and labial salivary gland biopsy in IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis: Its potential application to the diagnostic criteria (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Mizuki、Moriyama Masafumi、Shimizu Mayumi、Chinju Akira、Mochizuki Keita、Munemura Ryusuke、Ohyama Keiko、Maehara Takashi、Ogata Kenichi、Ohta Miho、Yamauchi Masaki、Ishiguro Noriko、Matsumura Mayu、Ohyama Yukiko、Kiyoshima Tamotsu、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 2 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1576271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation and pathogenic roles of CCL18-CCR8 axis in IgG4-related disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Hiroto、Iizuka-Koga Mana、Asashima Hiromitsu、Takahashi Hiroyuki、Kudo Hanae、Ono Yuko、Honda Fumika、Iizuka Akira、Segawa Seiji、Abe Saori、Yagishita Mizuki、Yokosawa Masahiro、Kondo Yuya、Moriyama Masafumi、Matsumoto Isao、Nakamura Seiji、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1632061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytidine deaminase enables Toll-like receptor 8 activation by cytidine or its analogs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusho K, Shibata T, Sato R, Fukui R, Motoi Y, Zhang Y, Saitoh SI, Ichinohe T, Moriyama M, Nakamura S, Miyake, K.
  • 雑誌名: International immunology. 巻: 31 号: 3 ページ: 167-173
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenesis of IgG4-related disease: a critical review (2018)
  • 著者名/発表者名: Maehara Takashi、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Odontology 巻: 107 号: 2 ページ: 127-132
  • DOI: 10.1007/s10266-018-0377-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical practice guideline for Sj?gren’s syndrome 2017 (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumida Takayuki、Azuma Naoto、Moriyama Masafumi、Takahashi Hiroyuki、Asashima Hiromitsu、Honda Fumika、Abe Saori、Ono Yuko、Hirota Tomoya、Hirata Shintaro、Tanaka Yoshiya、Shimizu Toshimasa、Nakamura Hideki、Kawakami Atsushi、Sano Hajime、Ogawa Yoko、Tsubota Kazuo、Ryo Koufuchi、Saito Ichiro、Tsuboi Hiroto
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 28 号: 3 ページ: 383-408
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1438093
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TLR8+CD68+monocyte/macrophage contribute to the pathogenesis of Sj0gren’s syndrome via TNF-α secretion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Sakamoto, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, and Seiji Nakamura
  • 学会等名: KOB International Symposium 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CD68+ monocyte/macrophage contributes to the pathogenesis of Sjogren’s syndrome via TLR8/TNF-α signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Sakamoto, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, and Seiji Nakamura
  • 学会等名: The 60th Korean Association of Oral & Maxillofacial Surgeons
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of Toll like receptor 8 in the pathogenesis of Sjogren’s syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuki SAKAMOTO, Masafumi MORIYAMA, Keiko OYAMA, Akihiko TANAKA, Takashi MAEHARA, Kenichi OGATA, Sachiko FURUKAWA, Miho OHTA, Masaki YAMAUCHI, Noriko ISHIGURO, Haque A. S. M. RAFIUL, Akira CHINJU, Keita MOCHIZUKI, Mayu MATSUMURA, Ryusuke MUNEMURA, Jun-Nosuke HAYASHIDA, and Seiji NAKAMURA
  • 学会等名: The 59th Annual Congress of Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons
  • 国際学会
• [学会発表] TLR8+CD68+ monocyte/macrophage contributes to the pathogenesis of Sjogren’s syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuki SAKAMOTO, Masafumi MORIYAMA, Keiko OYAMA, Akihiko TANAKA, Takashi MAEHARA, Kenichi OGATA, Sachiko FURUKAWA, Miho OHTA, Masaki YAMAUCHI, Noriko ISHIGURO, Haque A. S. M. RAFIUL, Akira CHINJU, Keita MOCHIZUKI, Mayu MATSUMURA, Ryusuke MUNEMURA, Jun-Nosuke HAYASHIDA, and Seiji NAKAMURA
  • 学会等名: 第 66 回 国際歯科研究学会日本部会
• [図書] シェーグレン症候群の診断と治療マニュアル 改訂第3版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森山 雅文、中村 誠司
  • 総ページ数: 268
  • 出版者: 診断と治療社