脳由来神経栄養因子によるミトコンドリア機能制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H03187
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 九州大学 (2020); 北海道大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 絹川 真太郎 九州大学, 医学研究院, 准教授 (60399871)
• 研究分担者: 福島 新 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (40706553) ; 横田 卓 北海道大学, 大学病院, 特任講師 (90374321) ; 高田 真吾 北海道大学, 医学研究院, 博士研究員 (60722329)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2020年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2019年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2018年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 脳由来神経栄養因子 / マイオカイン / 骨格筋 / ミトコンドリア

研究成果の概要

脳由来神経栄養因子（BDNF）が骨格筋細胞から分泌されるマイオカインであることを明らかにするとともに、骨格筋細胞内ミトコンドリアに存在することを見出した。BDNF骨格筋ミトコンドリア量・機能制御、特に脂肪酸酸化に重要な役割を果たしていることを見出した。さらに、このBDNFの効果はAMPKα、PGC-1αシグナルを介していた。心筋梗塞後心不全モデルマウスに対して、ヒトリコンビナントBDNFを投与することによって、骨格筋のBDNFの増加、AMPKα-PGC-1αシグナルの改善とともに、持久運動能力が改善した。このBDNFによる治療効果は運動療法と同等の効果を示し、同じシグナルを介していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨格筋は人体最大の臓器であり、生体の代謝の中心である。骨格筋はこれまで運動器として考えられていたが、種々のホルモンを分泌する内分泌器官と考えられるようになった。心不全を始めとする慢性疾患において、種々の骨格筋異常が出現し、生活の質だけでなく生命予後を規定することが知られている。骨格筋をターゲットとした治療法は運動療法があるが、高齢者ではその遂行が困難であったり、効果が不十分であったりで、新たな治療法が求められている。本研究はマイオカインであるBDNFが運動療法代替治療法となり得ることを示し、今後の臨床応用へ向けた研究が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Brain-derived neurotrophic factor improves impaired fatty acid oxidation via the activation of AMPKα-PGC1α signaling in skeletal muscle of mice with heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: 125.Matsumoto J, Takada S, Furihata T, Nambu H, Kakutani N, Maekawa S, Mizushima W, Nakano I, Fukushima A, Yokota T, Tanaka S, Handa H, Sabe H, Kinugawa S
  • 雑誌名: Circ Heart Fail 巻: １４
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of xanthine oxidase in the acute phase of myocardial infarction prevents skeletal muscle abnormalities and exercise intolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: 124.Nambu H, Takada S, Maekawa S, Matsumoto J, Kakutani N, Furihata T, Shirakawa R, Katayama T, Nakajima T, Yamanashi K, Obata Y, Nakano I, Tsuda M, Saito A, Fukushima A, Yokota T, Nio-Kobayashi J, Yasui H, Higashikawa K, Kuge Y, Anzai T, Sabe H, Kinugawa S
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 117 ページ: 805-819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac-specific loss of mitoNEET expression is linked with age-related heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: 126.Furihata T, Takada S, Kakutani N, Maekawa S, Tsuda M, Matsumoto J, Mizushima W, Fukushima A, Yokota T, Enzan N, Matsushima S, Handa H, Fumoto Y, Nio-Kobayashi J, Iwanaga T, Tanaka S, Tsutsui H, Sabe H, Kinugawa S
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 4 ページ: 138-138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin-converting-enzym inhibitor prevents skeletal uscle fibrosis in myocardial infarction mice (2020)
  • 著者名/発表者名: 122.Kakutani N, Takada S, Nambu H, Matsumoto J, Furihata T, Yokota T, Fukushima A, Kinugawa S
  • 雑誌名: Skelet Muscle 巻: 10 ページ: 11-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin-converting-enzym inhibitor prevents skeletal uscle fibrosis in myocardial infarction mice (2020)
  • 著者名/発表者名: 121.Yamanashi K, Kinugawa S, Fukushima A, Kakutani N, Takada S, Obata Y, Nakano I, Yokota T, Kitaura Y, Shimomura Y, Anzai T
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 250 ページ: 117593-117593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired mitochondrial oxidative phosphorylation capacity in epicardial adipose tissue is associated with decreased concentration of adiponectin and severity of coronary atherosclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Yokota T, Shingu Y, Yamada A, Iba Y, Ujihira K, Wakasa S, Ooka T, Takada S, Shirakawa R, Katayama T, Furihata T, Fukushima A, Matsuoka R, Nishihara H, Dela F, Nakanishi K, Matsui Y, Kinugawa S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 3535-3535
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40419-7
  • NAID: 120006603703
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A mitochondrial delivery system using liposome-based nanocarriers that target myoblast cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Katayama Takashi、Kinugawa Shintaro、Takada Shingo、Furihata Takaaki、Fukushima Arata、Yokota Takashi、Anzai Toshihisa、Hibino Mitsue、Harashima Hideyoshi、Yamada Yuma
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 49 ページ: 66-72
  • DOI: 10.1016/j.mito.2019.07.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial reactive oxygen species generation in blood cells is associated with disease severity and exercise intolerance in heart failure patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Ryosuke、Yokota Takashi、Nakajima Takayuki、Takada Shingo、Yamane Miwako、Furihata Takaaki、Maekawa Satoshi、Nambu Hideo、Katayama Takashi、Fukushima Arata、Saito Akimichi、Ishimori Naoki、Dela Flemming、Kinugawa Shintaro、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 14709-14709
  • DOI: 10.1038/s41598-019-51298-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Linoleic acid improves assembly of the CII subunit and CIII2/CIV complex of the mitochondrial oxidative phosphorylation system in heart failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Satoshi、Takada Shingo、Nambu Hideo、Furihata Takaaki、Kakutani Naoya、Setoyama Daiki、Ueyanagi Yasushi、Kang Dongchon、Sabe Hisataka、Kinugawa Shintaro
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 17 号: 1 ページ: 128-128
  • DOI: 10.1186/s12964-019-0445-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced Echo Intensity of Skeletal Muscle Is Associated With Exercise Intolerance in Patients With Heart Failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano Ippei、Hori Hiroaki、Fukushima Arata、Yokota Takashi、Kinugawa Shintaro、Takada Shingo、Yamanashi Katsuma、Obata Yoshikuni、Kitaura Yasuyuki、Kakutani Naoya、Abe Takahiro、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Journal of Cardiac Failure 巻: - 号: 8 ページ: 30416-30419
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2019.09.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain-Derived Neurotrophic Factor Improves Limited Exercise Capacity in Mice With Heart Failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Junichi、et al. Hatakeyama Shigetsugu、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Otsuka Yutaro、Sabe Hisataka、Tsutsui Hiroyuki、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Circulation 巻: 138 号: 18 ページ: 2064-2066
  • DOI: 10.1161/circulationaha.118.035212
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein acetylation in skeletal muscle mitochondria is involved in impaired fatty acid oxidation and exercise intolerance in heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuda Masaya、Fukushima Arata、Matsumoto Junichi、Takada Shingo、Kakutani Naoya、Nambu Hideo、Yamanashi Katsuma、Furihata Takaaki、Yokota Takashi、Okita Koichi、Kinugawa Shintaro、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 巻: 9 号: 5 ページ: 844-859
  • DOI: 10.1002/jcsm.12322
  • NAID: 120006626588
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Treatment with brain-derived neurotrophic factor (BDNF) for skeletal muscle abnormalities in heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎
  • 学会等名: 第９４回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Skeletal muscle abnormalities in heart failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinugawa S
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Cardiology Japan Circulation Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 運動療法代替治療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 絹川真太郎
  • 学会等名: 第３９回日本臨床運動療法学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Activation of invariant natural killer T cells by alpha-galactosylceramide ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Obata Y, Ishimori N, Saito A, Kinugawa S, Nakano I, Kakutani N, Yamanashi K, Anzai T
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Increased echo intensity of skeletal muscle is associated with exercise intolerance in patients with heart failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano I, Hori H, Fukushima A, Yokota T, Kinugawa S, Takada S, Yamanashi K, Obata Y, Kitaura Y, Kakutani N, Abe T, Anzai T
  • 学会等名: Euro Prevent 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Administration of brain-derived neurotrophic factor improves the lowered exercise capacity and mitochondrial function in the skeletal muscle of mice with post-infarct heart failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takada S, Matsumoto J, Kinugawa S, Furihata T, Nambu H, Kakutani N, Maekawa S, Shirakawa R, Katayama T, Yamanashi K, Obata Y, Saito A, Fukushima A, Yokota T, Okita K, Anzai T
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Brain-derived neurotrophic factor improves limited exercise capacity by regulating mitochondrial faty-acid oxidation in mice with heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, Takada S, Kinugawa S, Furihata T, Nambu H, Kakutani N, Fukushima A, Yokota T, Tsutsui H, Anzai T
  • 学会等名: 第22回日本心不全学会学術集会