脂肪酸組成制御による２型糖尿病発症抑制の分子基盤の解明と予防・治療への応用

• 研究課題/領域番号: 18H03189
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 脂肪酸伸長酵素 / Elovl6 / インスリン感受性 / NAFLD / 2型糖尿病 / カルジオリピン / ミトコンドリア / 肝臓 / 膵β細胞 / セラミド / ベータ細胞 / 膵臓 / 高血糖 / 糖尿病 / 脂肪酸 / 膵ベータ細胞

研究成果の概要

Elovl6は炭素数 (C) 12-16の飽和・一価不飽和脂肪酸を基質とし、C18の非必須脂肪酸を合成する脂肪酸伸長酵素である。肝臓特異的Elovl6欠損マウスの解析から、セラミドの脂肪酸鎖長（炭素数）の制御にはElovl6が重要な役割を担っており、マウスにおいて肝臓でElovl6を欠損させると、C18脂肪酸を有するセラミドが肝臓で減少し、インスリン感受性が亢進しすることを明らかにした。また、膵β細胞特異的Elovl6欠損マウスの解析から、2型糖尿病モデルdb/dbマウスの膵β細胞でElovl6を欠損させると、膵β細胞が増加し、2型糖尿病の発症が抑制されることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝臓特異的Elovl6欠損マウスの研究結果から、セラミドの脂肪酸鎖長（炭素数）の適切な制御や肝臓におけるElovl6の阻害が、脂肪肝や糖尿病の予防・治療に対する標的として有用であると考えられます。また、膵β細胞特異的Elovl6欠損マウスの研究結果は、膵β細胞におけるElovl6 の発現や活性の変化が肥満にともなう膵β細胞量の調節や代償性インスリン分泌に重要であることを示しています。これらの成果から、Elovl6 の阻害や脂肪酸の質の管理による、脂肪肝や糖尿病の新しい予防法・治療法の開発が期待されます。

研究成果

• [雑誌論文] Enterohepatic Transcription Factor CREB3L3 Protects Atherosclerosis via SREBP Competitive Inhibition (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Yoshimi、Wang Yunong、Han Song-iee、Okuda Kanako、Oishi Asayo、Yagishita Yuka、Kumagai Kae、Ohno Hiroshi、Osaki Yoshinori、Mizunoe Yuhei、Araki Masaya、Murayama Yuki、Iwasaki Hitoshi、Konishi Morichika、Itoh Nobuyuki、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Yamada Nobuhiro、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 11 号: 4 ページ: 949-971
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.11.004
  • NAID: 120006939158
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of fatty acid elongase Elovl6 in the regulation of energy metabolism and pathophysiological significance in diabetes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T.
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 68-73
  • DOI: 10.1007/s13340-020-00481-3
  • NAID: 130007992492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress and Liver X Receptor agonist induce hepatocellular carcinoma in Non‐alcoholic steatohepatitis model (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yoshio、Tamura Takafumi、Kemmochi Akira、Owada Yohei、Ozawa Yusuke、Hisakura Katsuji、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Nakano Noriyuki、Sakashita Shingo、Oda Tatsuya、Ohkohchi Nobuhiro
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 36 号: 3 ページ: 800-810
  • DOI: 10.1111/jgh.15239
  • NAID: 120007165441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new perspective on type 2 diabetes, dyslipidemia, and non-alcoholic fatty liver disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: in press 号: 3 ページ: 532-534
  • DOI: 10.1111/jdi.13258
  • NAID: 120007165450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CREBH Improves Diet-Induced Obesity, Insulin Resistance, and Metabolic Disturbances by FGF21-Dependent and FGF21-Independent Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh Aoi、Han Song-iee、Araki Masaya、Nakagawa Yoshimi、Ohno Hiroshi、Mizunoe Yuhei、Kumagai Kae、Murayama Yuki、Osaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Sekiya Motohiro、Konishi Morichika、Itoh Nobuyuki、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: iScience 巻: 23 号: 3 ページ: 100930-100930
  • DOI: 10.1016/j.isci.2020.100930
  • NAID: 120006891020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional co-repressor CtBP2 orchestrates epithelial-mesenchymal transition through a novel transcriptional holocomplex with OCT1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ma Yang、Sekiya Motohiro、Kainoh Kenta、Matsuda Takaaki、Iwasaki Hitoshi、Osaki Yoshinori、Sugano Yoko、Suzuki Hiroaki、Takeuchi Yoshinori、Miyamoto Takafumi、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 523 号: 2 ページ: 354-360
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocyte ELOVL Fatty Acid Elongase 6 Determines Ceramide Acyl‐Chain Length and Hepatic Insulin Sensitivity in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T、Kuba M、Koyasu S、Yamamoto Y、Motomura K、Arulmozhiraja S、Ohno H、Sharma R、Shimura T、Okajima Y、Han SI、Aita Y、Mizunoe Y、Osaki Y、Iwasaki H、Yatoh S、Suzuki H、Sone H、Takeuchi Y、Yahagi N、Miyamoto T、Sekiya M、Nakagawa Y、Ema M、Takahashi S、Tokiwa H、Shimano H
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 71 号: 5 ページ: 1609-1625
  • DOI: 10.1002/hep.30953
  • NAID: 120007132717
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Octacosanol and policosanol prevent high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders by activating brown adipose tissue and improving liver metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma Rahu, Takafumi Miyamoto, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 5169-5169
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41631-1
  • NAID: 120007133465
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elovl6 regulates mechanical damage-induced keratinocyte death and skin inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Matsuzaka T, Tahara-Hanaoka S, Shibuya K, Shimano H, Nakahashi-Oda C, Shibuya A.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 9(12) 号: 12 ページ: 1181-1181
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1226-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing SREBP-1a in Male ob/ob Mice Exhibit Lipodystrophy and Exacerbate Insulin Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Matsuzaka T, Tang N, Sharma R, Motomura K, Shimura T, Satoh A, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Nakagawa Y, Sone H, Yahagi N, Yamada N, Higami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 159(6) 号: 6 ページ: 2308-2323
  • DOI: 10.1210/en.2017-03179
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Saturated Fatty Acids Undergo Intracellular Crystallization and Activate the NLRP3 Inflammasome in MacrophagesHighlights (2018)
  • 著者名/発表者名: Karasawa Tadayoshi、Kawashima Akira、Usui-Kawanishi Fumitake、Watanabe Sachiko、Kimura Hiroaki、Kamata Ryo、Shirasuna Koumei、Koyama Yutaro、Sato-Tomita Ayana、Matsuzaka Takashi、Tomoda Hiroshi、Park Sam-Yong、Shibayama Naoya、Shimano Hitoshi、Kasahara Tadashi、Takahashi Masafumi
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 38 号: 4 ページ: 744-756
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.310581
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂肪酸の質の制御と生活習慣病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
  • 招待講演
• [学会発表] セラミドの脂肪酸鎖長によるインスリン感受性制御機構と血中脂質 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢、島野 仁
  • 学会等名: 第62回 日本脂質生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] セラミドの脂肪酸分子種によるプロテインホスファターゼ2Aの活性制御機構：脂肪酸伸長酵素Elovl6の重要性とインスリン感受性における意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢、島野 仁
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓ではC18-ceramideが減少することによりインスリン感受性が亢進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、久芳素子、小安さおり、本村香織、大野博、Sharma R、武内謙憲、矢作直也、宮本崇史、関谷元博、中川嘉、島野 仁
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 肝臓特異的Elovl6欠損マウスの肝臓ではC18-ceramideが減少することによりインスリン感受性が亢進する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、久芳素子、小安さおり、本村香織、大野博、Sharma R、武内謙憲、矢作直也、宮本崇史、関谷元博、中川嘉、島野 仁
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Identification and Characterization of MicroRNA(s) that Regulates ELOVL6 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nurani Istiqamah, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano
  • 学会等名: Tsukuba Global Science Week (TGSW) 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6は肝臓においてセラミドの脂肪酸鎖長と インスリン感受性を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、久芳素子、小安さおり、大野博、島野 仁
  • 学会等名: 第14回スフィンゴテラピー研究会
• [学会発表] Hepatocyte-specific deletion of Elovl6 enhances hepatic insulin sensitivity through suppression of C18:0-ceramide production (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matsuzaka, Kaori Motomura, Hiroshi Ohno, Rahul Sharma, Takuya Shimura, Yuta Yamamoto, Sundaram Arulmozhiraja, Takafumi Miyamoto, Motohiro Sekiya, Yoshimi Nakagawa, Akio Hayashi, Hiroaki Tokiwa, Hitoshi Shimano
  • 学会等名: 60th International Conference on the Bioscience of Lipids (ICBL)
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による肝臓インスリン感受性制御機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松坂 賢、林 昭夫、島野 仁
  • 学会等名: 第61回 日本脂質生化学会
• [学会発表] Octacosanol prevents HFD-induced obesity by activating energy expenditure and thermogenesis in brown and beige fats (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma R, Matsuzaka T, Kaushik MK, Yahagi N, Miyamoto T, Sekiya M, Nakagawa Y, Shimano H.
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂肪酸の質の制御と組織内蓄積脂肪 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、島野仁
  • 学会等名: 第40回日本臨床栄養学会総会・第39回日本臨床栄養協会総会 第16回大連合大会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸の質的変化による脂質代謝、エネルギー代謝 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、島野仁
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [備考] 筑波大学医学医療系松坂研究室
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home
• [備考] 筑波大学 医学医療系 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考] 筑波大学 医学医療系 松坂研究室
  • URL: http://matsuzakalab-tsukuba.org/
• [備考] 筑波大学 トランスボーダー医学研究センター
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/tmrc/index.html
• [備考] 筑波大学内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: https://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/
• [備考] 松坂研究室
  • URL: http://matsuzakalab-tsukuba.org/