| 研究課題/領域番号 |
18H03197
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 東京女子医科大学 |
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研究代表者 |
有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (40277158)
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| 研究分担者 |
徳重 克年 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60188729)
山本 雅一 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60220498)
蕨 栄治 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70396612)
岡田 浩介 筑波大学, 附属病院, 病院講師 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2020年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2018年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
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| キーワード | NASH / 肝癌 / p62 / Nff2 / lipophagy / fatty acid metabolism / 遺伝子改変マウス / 遺伝子レスキューマウス / 脂肪性肝炎 / 脂肪酸代謝 / ミトコンドリア / 肝発癌 / 遺伝子ノックイン / 非アルコール性脂肪性肝炎 |
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| 研究成果の概要 |
p62およびNrf2遺伝子二重欠失（DKO）マウスは，高脂肪食摂餌で重症NASHと，39%に肝癌を発症した．DKOマウスをベースに，脂肪細胞または肝細胞にのみp62を発現する組織細胞特異的p62レスキューマウスを作製した．肝細胞のp62レスキューはNASHの炎症線維化を抑制し，肝癌の発症を14%に低下させた．ヒトNASH肝癌臨床標本についてp62の免疫染色を行い，患者情報との相関解析を行った．非癌部のp62染色強度と局在は，肝炎症，線維化と関連したが，癌部のp62発現強度と局在は，病理学的悪性度や大きさと相関しなかった．p62はNASH進展と肝癌発症に対して防御的に機能すると推測された．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は，単純性脂肪肝から発生し，肝硬変，肝癌へ進行する致死的疾患にも関わらず，その発症機序は未解明であり，NASH進行および肝癌発生を阻止するための薬物治療も確立していない．本研究は，DKOマウスに高脂肪食を摂餌させるという方法でヒトNASHおよび肝癌に類似する新規モデルを作製したことにより，NASH肝発癌のメカニズム解明に寄与出来る．基礎と臨床の両面から，肝細胞のp62がNASHと肝癌に対して防御的な役割を果たすことを見出したことにより，p62が新しいNASHの治療標的と成り得る可能性を示した点で，将来的なNASH治療開発のための研究として意義が大きい．
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