プロテオーム解析によるDNA損傷応答システムの破綻により生じる疾患発症因子の同定

• 研究課題/領域番号: 18H03372
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分63020:放射線影響関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 岡 泰由 名古屋大学, 環境医学研究所, 講師 (60762383)
• 研究分担者: 荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
• キーワード: DNA損傷応答システム / ゲノム不安定性 / 遺伝性疾患 / プロテオーム解析 / 疾患ゲノム解析 / マルチオミクス解析

研究成果の概要

DNA損傷応答システムの破綻によって、様々な病態を示す遺伝性疾患を発症することが知られている。昨今の大規模ゲノム解析研究から、健常人のゲノムにも数多くの機能変化を生じうる遺伝子変異が多数存在することが明らかになってきた。全エキソーム解析を行ったとしても、疾患原因遺伝子変異の絞り込みが困難なため、確定診断に至るのは30%程度といわれており、疾患原因因子の同定のための新たな探索技術の開発が喫緊の課題である。本研究では、ゲノム解析結果とプロテオーム解析データを統合することで、全エキソーム解析のみでは同定に至らなかった症例から、イントロン深部の新規RNASEH2B変異を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、全エキソーム解析のみでは疾患発症因子の同定に至らなかった症例について、プロテオーム解析を実施することで、原因因子を特定することが可能となった。全エキソーム解析に加えて、全ゲノム解析、RNAシーケンス解析、本研究で実施したプロテオーム解析を組み合わせた、マルチオミクス解析を実施することにより、診断率の向上ならびに未診断遺伝性疾患の病態解明へと繋がることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] A novel missense variant in CUL3 shows altered binding ability to BTB-adaptor proteins leading to diverse phenotypes of CUL3-related disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato Kohji、Miya Fuyuki、Oka Yasuyoshi、Mizuno Seiji、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 66 号: 5 ページ: 491-498
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00868-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor Tofogliflozin prevents the progression of nonalcoholic steatohepatitis-associated liver tumors in a novel murine model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka N, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Ono K, Sawada M, Ogi T, Itoh M, Ito A, Shiraki Y, Enomoto A, Ishigami M, Fujishiro M, Ogawa Y, Suganami T.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother 巻: 140 ページ: 111738-111738
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2021.111738
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dealing with transcription-blocking DNA damage: Repair mechanisms, RNA polymerase II processing and human disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Jia Nan、Guo Chaowan、Nakazawa Yuka、van den Heuvel Diana、Luijsterburg Martijn S.、Ogi Tomoo
  • 雑誌名: DNA Repair 巻: 106 ページ: 103192-103192
  • DOI: 10.1016/j.dnarep.2021.103192
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ELOF1 is a transcription-coupled DNA repair factor that directs RNA polymerase II ubiquitylation (2021)
  • 著者名/発表者名: van der Weegen Yana、(著者19人)、Ogi Tomoo、Wolthuis Rob M. F.、Luijsterburg Martijn S.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 23 号: 6 ページ: 595-607
  • DOI: 10.1038/s41556-021-00688-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predominant cellular mitochondrial dysfunction in the TOP3A gene-caused Bloom syndrome-like disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Jiang Wenjun、Jia Nan、Guo Chaowan、Wen Juan、Wu Lingqian、Ogi Tomoo、Zhang Huiwen
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1867 号: 6 ページ: 166106-166106
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2021.166106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcription-Coupled DNA Repair: From Mechanism to Human Disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: van den Heuvel Diana、van der Weegen Yana、Boer Daphne E.C.、Ogi Tomoo、Luijsterburg Martijn S.
  • 雑誌名: Trends in Cell Biology 巻: 31 号: 5 ページ: 359-371
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2021.02.007
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Extensive multiple organ involvement in VEXAS syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Noriyuki、Takeichi Takuya、Nishida Tetsuya、Takahashi Yasuhiro、Sato Juichi、Yamamura Masahiro、Ogi Tomoo、Akiyama Masashi
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: - 号: 10 ページ: 1896-1897
  • DOI: 10.1002/art.41775
  • NAID: 120007126470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hereditary Mucoepithelial Dysplasia and Autosomal-Dominant IFAP Syndrome Is a Clinical Spectrum Due to SREBF1 Variants (2020)
  • 著者名/発表者名: Murase Chiaki、Takeichi Takuya、Nomura Toshifumi、Ogi Tomoo、Akiyama Masashi
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: in press 号: 6 ページ: 1596-1598
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.09.035
  • NAID: 120007175360
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expanding the phenotype of biallelic loss‐of‐function variants in the <scp> <i>NSUN2</i> </scp> gene: Description of four individuals with juvenile cataract, chronic nephritis, or brain anomaly as novel complications (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato Kohji、Mizuno Seiji、Morton Jenny、Toyama Miho、Hara Yuichiro、Wasmer Evangeline、Lehmann Alan、Ogi Tomoo
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 185 号: 1 ページ: 282-285
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61927
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Digenic mutations in ALDH2 and ADH5 impair formaldehyde clearance and cause a multisystem disorder, AMeD syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Oka Y, Hamada M, Nakazawa Y, ..., Tanaka M, Suganami T, Nakada S, Mitsutake N, Hara Y, Kato K, ..., Kaneko H, Matsumoto N, Matsuda F, Matsuo K, Takahashi Y, Mashimo T, Kojima S, Ogi T
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 51 ページ: 7197-7197
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd7197
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Topoisomerase I-driven repair of UV-induced damage in NER-deficient cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Saha Liton Kumar、Wakasugi Mitsuo、Akter Salma、Prasad Rajendra、Wilson Samuel H.、Shimizu Naoto、Sasanuma Hiroyuki、Huang Shar-yin Naomi、Agama Keli、Pommier Yves、Matsunaga Tsukasa、Hirota Kouji、Iwai Shigenori、Nakazawa Yuka、Ogi Tomoo、Takeda Shunichi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 号: 25 ページ: 14412-14420
  • DOI: 10.1073/pnas.1920165117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Hara Y, Oka Y, Komine O, van den Heuvel D, Guo C, Daigaku Y, Isono M, He Y, Shimada M, Kato K, Jia N, Hashimoto S, Kotani Y, Miyoshi Y, Tanaka M, Sobue A, Mitsutake N, Suganami T, Masuda A, Ohno K, Nakada S, Mashimo T, Yamanaka K, Luijsterburg MS, Ogi T
  • 雑誌名: Cell 巻: 19 号: 6 ページ: 1228-1244
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.010
  • NAID: 120006871293
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Severe achondroplasia due to two de novo variants in the transmembrane domain of FGFR3 on the same allele: A case report. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata T, Matsushita M, Mishima K, Kamiya Y, Kato K, Toyama M, Ogi T, Ishiguro N, Kitoh H.
  • 雑誌名: Molecular Genetics & Genomic Medicine 巻: 8 号: 3 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1002/mgg3.1148
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel NCSTN missense mutation in the signal peptide domain causes hidradenitis suppurativa, which has features characteristic of an autoinflammatory keratinization disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Matsumoto T, Nomura T, Takeda M, Niwa H, Kono M, Shimizu H, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 182 号: 2 ページ: 491-493
  • DOI: 10.1111/bjd.18445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced stratum corneum acylceramides in autosomal recessive congenital ichthyosis with a NIPAL4 mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murase Y, Takeichi T, Kawamoto A, Tanahashi K, Okuno Y, Takama H, Shimizu E, Ishikawa J, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 97 号: 1 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.12.001
  • NAID: 120006849002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hailey-Hailey disease with oesophageal involvement due to a previously unreported ATP2C1 mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Kodera M, Inasaka Y, Hasegawa I, Muro Y, Nakazawa Y, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: European Journal of Dermatology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bi-allelic TARS Mutations Are Associated with Brittle Hair Phenotype. (2019)
  • 著者名/発表者名: Theil AF, Botta E, Raams A, Smith DEC, Mendes MI, Caligiuri G, Giachetti S, Bione S, Carriero R, Liberi G, Zardoni L, Swagemakers SMA, Salomons GS, Sarasin A, Lehmann A, van der Spek PJ, Ogi T, Hoeijmakers JHJ, Vermeulen W, Orioli D.
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 巻: 105 号: 2 ページ: 434-440
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.06.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The JAK/STAT3 and NF-kappa B signaling pathways regulate cancer stem cell properties in anaplastic thyroid cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraiwa, M. Mitsutake, Y. Nakazawa, T. Ogi, K. Suzuki, V. Saenko, K. Umezawa, S. Yamashita, K. Tsukamoto
  • 雑誌名: Thyroid 巻: in press 号: 5 ページ: 674-682
  • DOI: 10.1089/thy.2018.0212
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Japanese Case of Galli-Galli Disease due to a Previously Unreported POGLUT1 Mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono M、Sawada M、Nakazawa Y、Ogi T、Muro Y、Akiyama M
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: 99 号: 4 ページ: 458-459
  • DOI: 10.2340/00015555-3119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Comparison of XPF Missense Mutations Associated to Multiple DNA Repair Disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Marin M, Ramirez MJ, Carmona MA, Jia N, Ogi T, Bogliolo M, Surralles J.
  • 雑誌名: Genes 巻: 10 号: 1 ページ: 60-60
  • DOI: 10.3390/genes10010060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional and clinical relevance of novel mutations in a large cohort of patients with Cockayne syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Calmels N, Botta E, Jia N, Fawcett H, Nardo T, Nakazawa Y, Lanzafame M, Moriwaki S, Sugita K, Kubota M, Obringer C, Spitz MA, Stefanini M, Laugel V, Orioli D, Ogi T, Lehmann A.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 55 号: 5 ページ: 329-343
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104877
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebellar ataxia-dominant phenotype in patients with ERCC4 mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Doi H、Koyano S、Miyatake S、Nakajima S、Nakazawa Y、Kunii M、Tomita-Katsumoto A、Oda K、Yamaguchi Y、Fukai R、Ikeda S、Kato R、Ogata K、Kubota S、Hayashi N、Takahashi K、Tada M、Tanaka K、Nakashima M、Tsurusaki Y et al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 4 ページ: 417-423
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0408-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] プロテオーム解析を用いたDNA損傷応答機構の破綻により発症する遺伝性疾患の分子病態解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡泰由、荻朋男
  • 学会等名: 日本放射線影響学会
  • 招待講演
• [学会発表] RNA polymerase IIのユビキチン化修飾による転写共役修復開始反応の分子機構とその破綻により発症する哺乳類の神経変性のメカニズム. (2019)
  • 著者名/発表者名: 荻朋男
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 転写共役ヌクレオチド除去修復機構に重要なRNAポリメラーゼユビキチン化部位の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華, 原雄一郎, 岡泰由, 小峯起, Diana van den Heuvel, 郭朝万, 大学保一, 磯野真由, 何予希, 嶋田繭子, 加藤香奈, 賈楠, 橋下悟, 小谷祐子, 三好由夏, 田中都, 祖父江顕, 光武範吏, 菅波孝祥, 増田章男, 大野欽司, 中田慎一郎, 真下知士, 山中宏二, Martijn S. Luijsterburg, 荻朋男
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ChIP-seqを利用したDNA損傷およびヌクレオチド除去修復のモニタリング. (2019)
  • 著者名/発表者名: 原雄一郎, 中沢由華, 岡泰由, 小峯起, Diana van den Heuvel, 郭朝万, 大学保一, 磯野真由, 何予希, 嶋田繭子, 加藤香奈, 賈楠, 橋下悟, 小谷祐子, 三好由夏, 田中都, 祖父江顕, 光武範吏, 菅波孝祥, 増田章男, 大野欽司, 中田慎一郎, 真下知士, 山中宏二, Martijn S. Luijsterburg, 荻朋男.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] VPS35Lの両アレルにおける機能喪失型バリアントは 3C/Ritscher-Schinzel 症候群に類似の先天異 常症候群の原因となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤耕治, 岡泰由, 村松秀城, Vasilev F, 大友孝信, 大石久史, 河野好彦, 中沢由華, 荻朋男, 高橋義行, 齋藤伸治.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第64回大会
• [学会発表] 希少未診断疾患におけるゲノム解析およびデータ評価パイプラインの構築 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華, 原雄一郎, 遠山美穂, 岡泰由, 荻朋男.
  • 学会等名: 第4回名大医薬系3部局交流シンポジウム
• [学会発表] Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Oka Y, Muramatsu H, Vasilev F, Otomo T, Oishi H, Kawano Y, Nakazawa Y, Ogi T, Takahashi Y, Saitoh S.
  • 学会等名: ASHG 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] マルチオミクス解析により同定した重症アイカルディ・ゴーティエ症候群の分子病態解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡 泰由, 荻 朋男.
  • 学会等名: 第41回日本小児遺伝学会学術集会
• [学会発表] Alterations in RNA polymerase IIo ubiquitination cause Cockayne syndrome-like premature aging phenotype in mice due to TC-NER defect. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogi T.
  • 学会等名: International Symposium on XP and other Nucleotide Excision Repair Disorders
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Alterations in RNA polymerase IIo ubiquitination cause Cockayne syndrome-like premature aging phenotype in mice due to TC-NER defect. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Ogi T.
  • 学会等名: International Symposium on XP and other Nucleotide Excision Repair Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム不安定性疾患群を中心とした希少難治性疾患の次世代マルチオミクス解析と難病プラットフォーム連携による疾患原因変異の検索. (2019)
  • 著者名/発表者名: 荻 朋男.
  • 学会等名: 難病プラットフォーム公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷依存的なRNAポリメラーゼのユビキチン化修飾の異常はDNA修復経路の欠損マウスで老化表現型を示す. (2019)
  • 著者名/発表者名: 荻 朋男.
  • 学会等名: 国立遺伝学研究所・研究集会「ゲノムの維持継承を支える分子基盤の包括的理解とその発展」
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of pathogenic mutations in patients with rare diseases using multiomics approaches. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oka Y, Ogi T.
  • 学会等名: Japanese Proteomics Society 2018 Conference (JPrOS 2018), 9th Asia-Oceania Human Proteome Organization (AOHUPO), and 66th Annual Conference on Mass Spectrometry
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患の分子病態. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華, 荻 朋男.
  • 学会等名: 第3回名大医薬系3部局交流シンポジウム～岐阜薬科大学・岐阜大学G-CHAIN・ラクオリア創薬合同シンポジウム～
• [学会発表] RNAポリメラーゼのユビキチン化修飾による転写共役ヌクレオチド除去修復の反応制御とコケイン症候群の病態. (2018)
  • 著者名/発表者名: 荻 朋男.
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] コケイン症候群の疾患責任遺伝子変異を特定する解析方法について. (2018)
  • 著者名/発表者名: 荻 朋男, 中沢由華.
  • 学会等名: コケイン症候群勉強会
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所HP
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所 発生遺伝分野HP
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/genetics/index.html
• [産業財産権] 造血不全、発育遅滞、高発がん性、精神機能障害のモデル動物 (2020)
  • 発明者名: 荻朋男、岡泰由
  • 権利者名: 荻朋男、岡泰由
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-166756
  • 出願年月日: 2020
• [産業財産権] 老化マウスモデル (2019)
  • 発明者名: 荻朋男
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-203237
  • 出願年月日: 2019