腎移植の生着率向上を目指した血管内皮細胞の表面修飾剤の創成

• 研究課題/領域番号: 18H03528
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分90120:生体材料学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人産業技術総合研究所 (2019-2022); 東京大学 (2018)
• 研究代表者: 寺村 裕治 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 上級主任研究員 (10365421)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2021年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2020年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
• キーワード: 腎臓移植 / 虚血再灌流障害 / 細胞表面修 / PEG脂質 / ヘパリン / 細胞表面修飾 / 腎移植

研究成果の概要

腎臓移植は有効な移植療法であが、その生着率は未だに低い。本研究では、細胞を保護して自然免疫反応による攻撃を防ぐ細胞表面修飾剤の創成に取り組んだ。細胞膜表面を修飾できるpoly(ethylene glycol)結合脂質とヘパリンとの結合体を合成し、評価を行った。ヘパリン脂質は脂質二分子膜に導入され、抗凝固活性を保持し、またヒト全血中で、細胞が起因となる血液凝固を抑制できることがわかった。このことは、臓器移植時の虚血再灌流傷害において、グリコカリックスを失った血管内皮に対して、糖鎖ネットワークの再構成が可能であることを示唆しており、虚血再灌流傷害を抑制できることを示唆する結果である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、腎臓移植において虚血状態にさらされた血管内皮細胞を、特異的に保護して自然免疫反応による攻撃を防ぐことことができる細胞表面修飾剤の創成に取り組んだ研究である。ここで提案する細胞表面修飾剤は、すべての臓器移植や細胞移植、脳梗塞、心筋梗塞などの虚血が関与する多くの病気に対する治療法として利用でき、大きなインパクトを与えることができる。

研究成果

• [国際共同研究] ウプサラ大学/リンネ大学(スウェーデン)
• [国際共同研究] ウプサラ大学/リンネ大学(スウェーデン)
• [国際共同研究] ウプサラ大学/リンネ大学(スウェーデン)
• [国際共同研究] ウプサラ大学/リンネア大学/スウェーデン農業科学大学(スウェーデン)
• [雑誌論文] Therapeutic regulation of complement activation in extracorporeal circuits and intravascular treatments with special reference to the alternative pathway amplification loop (2022)
  • 著者名/発表者名: Ekdahl Kristina N.、Fromell Karin、Mannes Marco、Grinnemo Karl‐Henrik、Huber‐Lang Markus、Teramura Yuji、Nilsson Bo
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 313 号: 1 ページ: 91-103
  • DOI: 10.1111/imr.13148
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exogenous Cell Surface Modification with Cell Penetrating Peptide-Conjugated Lipids Causes Spontaneous Cell Adhesion (2021)
  • 著者名/発表者名: Noiri Makoto、Goto Yuya、Sato Yuya、Nakamura Naoko、Ishihara Kazuhiko、Teramura Yuji
  • 雑誌名: ACS Applied Bio Materials 巻: 4 号: 5 ページ: 4598-4606
  • DOI: 10.1021/acsabm.1c00335
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of Spontaneous Liposome Adsorption by Exogenous Surface Modification with Cell-Penetrating Peptide-Conjugated Lipids (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Yuya、Asawa Kenta、Huang Tianwei、Noiri Makoto、Nakamura Naoko、Ekdahl Kristina N.、Nilsson Bo、Ishihara Kazuhiko、Teramura Yuji
  • 雑誌名: Langmuir 巻: 37 号: 32 ページ: 9711-9723
  • DOI: 10.1021/acs.langmuir.1c01072
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cell Surface Functionalization with Heparin‐Conjugated Lipid to Suppress Blood Activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Asawa Kenta、Ishihara Kazuhiko、Ekdahl Kristina N.、Nilsson Bo、Teramura Yuji
  • 雑誌名: Advanced Functional Materials 巻: 31 号: 11 ページ: 2008167-2008167
  • DOI: 10.1002/adfm.202008167
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Promotion of cell membrane fusion by cell-cell attachment through cell surface modification with functional peptide-PEG-lipids (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara Akifumi、Watanabe Sayumi、Goel Isha、Ishihara Kazuhiko、Ekdahl Kristina N.、Nilsson Bo、Teramura Yuji
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 253 ページ: 120113-120113
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2020.120113
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Potential of Cell Surface Engineering with Biocompatible Polymers for Biomedical Applications (2020)
  • 著者名/発表者名: Teramura Yuji、Ekdahl Kristina Nilsson、Fromell Karin、Nilsson Bo、Ishihara Kazuhiko
  • 雑誌名: Langmuir 巻: 36 号: 41 ページ: 12088-12106
  • DOI: 10.1021/acs.langmuir.0c01678
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative evaluation of the impact of artificial cell adhesion via DNA hybridization on E-cadherin-mediated cell adhesion (2020)
  • 著者名/発表者名: Togo Shodai、Sato Ken、Kawamura Ryuzo、Kobayashi Naritaka、Noiri Makoto、Nakabayashi Seiichiro、Teramura Yuji、Yoshikawa Hiroshi Y.
  • 雑誌名: APL Bioengineering 巻: 4 号: 1 ページ: 016103-016103
  • DOI: 10.1063/1.5123749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poly(2-aminoethyl methacrylate)-based polyampholyte brush surface with carboxylic groups to improve blood compatibility (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Azuma, Taishi Matsushita, Vivek Anand Manivel, Kristina N Ekdahl, Bo Nilsson, Yuji Teramura and Madoka Takai
  • 雑誌名: J Biomater Sci Polym Ed 巻: 31 号: 5 ページ: 679-693
  • DOI: 10.1080/09205063.2019.1710900
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Combination of two antithrombogenic methodologies for preventing thrombus formation on a poly(ether ether ketone) substrate (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Ishihara, Satoru Yanokuchi, Yuji Teramura, Kyoko Fukazawa
  • 雑誌名: Colloid Surface B 巻: - ページ: 111021-111021
  • DOI: 10.1016/j.colsurfb.2020.111021
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞表面の工学的改質がもたらすバイオメディカル分野における可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 寺村裕治、石原一彦
  • 雑誌名: バイオマテリアル 巻: 38 ページ: 132-134
• [雑誌論文] Validation of an MPC polymer coating to reduce surface-induced cascade system activation in whole blood in in vitro and in vivo models (2019)
  • 著者名/発表者名: Sana Asif, Kenta Asawa, Yuuki Inoue, Kazuhiko Ishihara, Bjorn Lindell, Robin Holmgren, Bo Nilsson, Anneli Ryden, Marianne Jensen-Waern, Yuji Teramura, Kristina N Ekdahl
  • 雑誌名: Macromolecular Bioscience 巻: - 号: 5 ページ: 1800485-1800485
  • DOI: 10.1002/mabi.201800485
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Modification of human MSC surface with oligopeptide-PEG-lipids for selective binding to activated endothelium (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Noiri, Kenta Asawa, Naoya Okada1, Tomonobu Kodama, Yuichi Murayama, Yuuki Inoue, Kazuhiko Ishihara, Kristina N Ekdahl, Bo Nilsson, and Yuji Teramura
  • 雑誌名: J Biomed Mater Res Part A 巻: - 号: 8 ページ: 1779-1792
  • DOI: 10.1002/jbm.a.36697
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Optimization of Islet Microencapsulation with Thin Polymer Membranes for Long-Term Stability (2019)
  • 著者名/発表者名: Shota Toda, Kenta Asawa, Artin Fattah, Naoko Nakamura, Kristina N Ekdah, Bo Nilsson, Yuji Teramura
  • 雑誌名: Micromachines 巻: 10 号: 11 ページ: 755-755
  • DOI: 10.3390/mi10110755
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A human whole-blood model to study the activation of innate immunity system triggered by nanoparticles as a demonstrator for toxicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Kristina N Ekdahl, Karin Fromell, Camilla Mohlin, Yuji Teramura, and Bo Nilssona
  • 雑誌名: Sci Technol Adv Mater 巻: 20(1) 号: 1 ページ: 688-698
  • DOI: 10.1080/14686996.2019.1625721
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 高分子バイオマテリアルによる細胞表面の改質とデザイナー細胞の創出に向けて (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺村裕治
  • 学会等名: 第21回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Cell surface engineering with heparin-conjugated lipids for regulating blood activation in transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuji Teramura
  • 学会等名: 12th ISAJ Annual Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PEG脂質による血管内皮のコーティングとブタ腎移植における虚血再灌流障害の保護効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 寺村裕治, Sana Asif, Alireza Biglarnia, Kristina Nilsson-Ekdahl, Marianne Jensen-Waern, Bo Nilsson
  • 学会等名: 第22回日本異種移植研究会
• [学会発表] Cell surface engineering for biomedical applications (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuji Teramura
  • 学会等名: 第7回中国－日本ナノメディシンシンポジウム（JSPS二国間交流事業）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞表面工学を利用した細胞・臓器移植への展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺村 裕治
  • 学会等名: 第46回日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞表面工学を利用した細胞・臓器移植への展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺村裕治
  • 学会等名: 第46回日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 招待講演
• [産業財産権] リン脂質二重膜分子融合剤 (2023)
  • 発明者名: 寺村裕治、佐藤佑哉、馬場照彦
  • 権利者名: 国立研究開発法人産業技術総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023
  • 外国