浸透圧ストレスの受容・認識から応答に至る分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H03995
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 一條 秀憲 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (00242206)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 44,460千円 (直接経費: 34,200千円、間接経費: 10,260千円); 2020年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2019年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円); 2018年度: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)
• キーワード: ASK3 / 浸透圧ストレス受容 / 浸透圧ストレス応答 / 細胞体積制御 / VRAC/LRRC8 / アポトーシス / 液―液相分離 / ポリADPリボース / 浸透圧受容 / 浸透圧応答 / 細胞体積

研究成果の概要

細胞は、内外の浸透圧差によって強制的に体積を変化させられるストレス（＝浸透圧ストレス）に常に曝されており、浸透圧変化を感知して適切に応答することで体積を一定に保っています。これまでは細胞外環境と接する細胞膜上の変化などを介して物理的実体のない浸透圧変化を感知するという考え方に基づいた研究が主流でした。
我々は、ASK3というタンパク質を研究モデルに分子生物学・生化学的手法と計算機シミュレーションを用いて、細胞が液―液相分離という物理現象を「引き金」として浸透圧ストレスを細胞内部で感知していることを解明しました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はいわゆる基礎研究に相当しますが、本研究成果によってASK3の役割から期待される高血圧疾患や浮腫などに対する新規治療薬の開発に向けて前進しました。さらに本研究成果によって得られた知見を活かして液―液相分離を積極的に操作することで、神経変性疾患など多くの疾患に対する新規治療戦略の開発に発展することも期待されます。

研究成果

• [雑誌論文] Cells recognize osmotic stress through liquid-liquid phase separation lubricated with poly(ADP-ribose) (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kengo、Morishita Kazuhiro、Zhou Xiangyu、Shiizaki Shigeru、Uchiyama Yasuo、Koike Masato、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1353-1353
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21614-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Lens for Cell Volume Regulation: Liquid-Liquid Phase Separation (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, S., Ichijo, H., Watanabe, K.
  • 雑誌名: Cellular Physiology and Biochemistry 巻: 55 号: S1 ページ: 135-160
  • DOI: 10.33594/000000357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The mitochondrial Ca2+ uptake regulator, MICU1, is involved in cold stress‐induced ferroptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Toshitaka、Ogawa Motoyuki、Kojima Kazuki、Takayanagi Saki、Ishihara Shunya、Hattori Kazuki、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 22 号: 5
  • DOI: 10.15252/embr.202051532
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASK1 suppresses NK cell-mediated intravascular tumor cell clearance in lung metastasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, M., Kamiyama, M., Fuse, K., Ryuno, H., Odawara, T., Furukawa, N., Yoshimatsu, Y., Watabe, T., Michaela, P.-M., Veronika, S., Tahara, H., Hayakawa, Y., Sato, T., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 4 ページ: 1633-1643
  • DOI: 10.1111/cas.14842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FGF21 Induced by the ASK1-p38 Pathway Promotes Mechanical Cell Competition by Attracting Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Motoyuki、Kawarazaki Yosuke、Fujita Yasuyuki、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 31 号: 5 ページ: 1048-1057
  • DOI: 10.1016/j.cub.2020.11.052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular functions of ASK family in diseases caused by stress-induced inflammation and apoptosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Kojima Kazuki、Ichijo Hidenori、Naguro Isao
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: in press 号: 4 ページ: 395-407
  • DOI: 10.1093/jb/mvaa145
  • NAID: 40022588047
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex safeguards thymic positive selection by down-regulating aberrant pro-apoptotic gene expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito-Kureha Taku、Miyao Takahisa、Nishijima Saori、Suzuki Toru、Koizumi Shin-ichi、Villar-Briones Alejandro、Takahashi Akinori、Akiyama Nobuko、Morita Masahiro、Naguro Isao、Ishikawa Hiroki、Ichijo Hidenori、Akiyama Taishin、Yamamoto Tadashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 6169-6169
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19975-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] β-adrenergic receptor signaling evokes the PKA-ASK axis in mature brown adipocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Hattori Kazuki、Wakatsuki Hiroaki、Sakauchi Chihiro、Furutani Shotaro、Sugawara Sho、Hatta Tomohisa、Natsume Tohru、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 10 ページ: e0232645-e0232645
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0232645
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) as a therapeutic target for neurological diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Satoshi、Fujisawa Takao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Expert Opinion on Therapeutic Targets 巻: 24 号: 11 ページ: 1061-1064
  • DOI: 10.1080/14728222.2020.1821648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cryo-EM structure of the volume-regulated anion channel LRRC8D isoform identifies features important for substrate permeation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Ryoki、Numata Tomohiro、Kasuya Go、Yokoyama Takeshi、Nishizawa Tomohiro、Kusakizako Tsukasa、Kato Takafumi、Hagino Tatsuya、Dohmae Naoshi、Inoue Masato、Watanabe Kengo、Ichijo Hidenori、Kikkawa Masahide、Shirouzu Mikako、Jentsch Thomas J.、Ishitani Ryuichiro、Okada Yasunobu、Nureki Osamu
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 240-240
  • DOI: 10.1038/s42003-020-0951-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The mitochondrial protein PGAM5 suppresses energy consumption in brown adipocytes by repressing expression of uncoupling protein 1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugawara, S., Kanamaru, Y., Sekine, S., Maekawa, L., Takahashi, A., Yamamoto, T., Watanabe, K., Fujisawa, T., Hattori, K. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 295 号: 17 ページ: 5588-5601
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.011508
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASK1 promotes uterine inflammation leading to pathological preterm birth (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Midori、Iriyama Takayuki、Suzuki Kensuke、Sayama Seisuke、Tsuruga Tetsushi、Kumasawa Keiichi、Nagamatsu Takeshi、Homma Kengo、Naguro Isao、Osuga Yutaka、Ichijo Hidenori、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1887-1887
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58653-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Okabe K, Miyake M, Hattori K, Fukaya T, Tanimoto K, Beini S, Mizuguchi M, Torii S, Arakawa S, Ono M, Saito Y, Sugiyama T, Funatsu T, Sato K, Shimizu S, Oyadomari S, Ichijo H, Kadowaki H, Nishitoh H.
  • 雑誌名: Life science alliance 巻: 3 号: 3 ページ: 201900576-201900576
  • DOI: 10.26508/lsa.201900576
  • NAID: 120006980545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide siRNA screening reveals that DCAF4-mediated ubiquitination of optineurin stimulates autophagic degradation of Cu/Zn superoxide dismutase. (2020)
  • 著者名/発表者名: Homma, K., Takahashi, H., Tsuburaya, N., Naguro, I., Fujisawa, T. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 295 号: 10 ページ: 3148-3158
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron homeostasis and iron-regulated ROS in cell death, senescence and human diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. Gen. Subj. 巻: pii 号: 9 ページ: 1398-1409
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2019.06.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell volume regulation in cancer cell migration driven by osmotic water flow (2019)
  • 著者名/発表者名: Morishita Kazuhiro、Watanabe Kengo、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 8 ページ: 2337-2347
  • DOI: 10.1111/cas.14079
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-TrCP-dependent degradation of ASK1 suppresses the induction of the apoptotic response by oxidative stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Cheng Ran、Takeda Kohsuke、Naguro Isao、Hatta Tomohisa、Iemura Shun-ichiro、Natsume Tohru、Ichijo Hidenori、Hattori Kazuki
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: 1862 号: 10 ページ: 2271-2280
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.07.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] A small-molecule inhibitor of SOD1-Derlin-1 interaction ameliorates pathology in an ALS mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuburaya, N., Homma, K., Higuchi, T., Balia, A., Yamakoshi, H., Shibata, N., Nakamura, S., Nakagawa, H., Ikeda, S., Umezawa, N., Kato, N., Yokoshima, S., Shibuya, M., Shimonishi, M., Kojima, H., Okabe, T., Nagano, T., Naguro, I., Imamura, K., Inoue, H., Fujisawa, T., and Ichijo, H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 2668-2668
  • DOI: 10.1038/s41467-018-05127-2
  • NAID: 120006546002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cryo-EM structure of the volume-regulated anion channel LRRC8 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasuya Go、Nakane Takanori、Yokoyama Takeshi、Jia Yanyan、Inoue Masato、Watanabe Kengo、Nakamura Ryoki、Nishizawa Tomohiro、Kusakizako Tsukasa、Tsutsumi Akihisa、Yanagisawa Haruaki、Dohmae Naoshi、Hattori Motoyuki、Ichijo Hidenori、Yan Zhiqiang、Kikkawa Masahide、Shirouzu Mikako、Ishitani Ryuichiro、Nureki Osamu
  • 雑誌名: Nat. Struct. Mol. Biol. 巻: 25 ページ: 797-804
  • DOI: 10.1101/331207
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ASK family kinases mediate cellular stress and redox signaling to circadian clock (2018)
  • 著者名/発表者名: Imamura Kiyomichi、Yoshitane Hikari、Hattori Kazuki、Yamaguchi Mitsuo、Yoshida Kento、Okubo Takenori、Naguro Isao、Ichijo Hidenori、Fukada Yoshitaka
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 115 号: 14 ページ: 3646-3651
  • DOI: 10.1073/pnas.1719298115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A PP6-ASK3 Module Coordinates the Bidirectional Cell Volume Regulation under Osmotic Stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kengo、Umeda Tsuyoshi、Niwa Kuniyoshi、Naguro Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 11 ページ: 2809-2817
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.02.045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. (2018)
  • 著者名/発表者名: Galluzzi, L. et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: 25 号: 3 ページ: 486-541
  • DOI: 10.1038/s41418-017-0012-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] mASKing cancer cells in a tumor microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama Miki、Naguro, Isao、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 17 号: 2 ページ: 139-140
  • DOI: 10.1080/15384101.2017.1407402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 in regulated necrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori Kazuki、Ichijo Hidenori
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 17 号: 1 ページ: 5-6
  • DOI: 10.1080/15384101.2017.1397330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of ASK1/p38 Cascade in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease and Brain Aging (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Yu、Toyama Kensuke、Uekawa Ken、Ichijo Hidenori、Kim-Mitsuyama Shokei
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 61 号: 1 ページ: 259-263
  • DOI: 10.3233/jad-170645
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] TRPM4は細胞内液滴の流動性制御を介してASK3不活性化に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 森下和浩、渡邊謙吾、名黒功、一條秀憲
  • 学会等名: 若手ファーマバイオフォーラム2020
• [学会発表] 浸透圧ストレス応答と細胞死制御における体積調節の共通性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上雅斗、渡邊謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第28回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] 相分離が高浸透圧ストレス下でのPP6によるASK3不活性化を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊謙吾、名黒功、一條秀憲
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] ASK1はNOD-RIPK2経路を抑制し脂肪細胞での炎症応答を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 高柳早希、渡邊謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] ASK3不活性化における高浸透圧ストレスセンサー候補分子TRPM4の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森下和浩、渡邊謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] ポリADPリボースは液－液相分離を介して浸透圧ストレス応答キナーゼASK3を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邊謙吾、森下和浩、一條秀憲
  • 学会等名: 第14回日本臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] ASK1はNOD-RIPK2経路を抑制し脂肪細胞での炎症応答を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 高柳早希、渡邊謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第14回日本臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] ASK3不活性化における高浸透圧ストレスセンサー候補分子TRPM4の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森下和浩、渡邊謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第14回日本臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] ASK1はNOD-RIPK2経路を抑制し褐色脂肪細胞での炎症応答を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 高柳早希、渡邊謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ASK3不活性化における高浸透圧ストレスセンサー候補分子TRPM4の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森下和浩、渡邊謙吾、石原駿弥、一條秀憲
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ASK3 modulates cell volume under osmotic stress and beyond. (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第10回シグナルネットワーク研究会
• [学会発表] ストレスシグナルによる神経変性制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一條秀憲
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
  • 招待講演
• [学会発表] ASK3による体積調節を介した細胞死制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上雅斗、渡邊謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] ASK1はNOD-RIPK2経路を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 高柳早希、渡邊謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] プロテアソーム依存的なASK3の不活性化による高浸透圧ストレス応答の制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 周翔宇、渡邊謙吾、森下和浩、名黒功、一條秀憲
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ASK3による体積調節を介した細胞死制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上雅斗、渡邊謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ASK3不活性化における高浸透圧ストレスセンサー候補分子TRPML1の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森下和浩、渡邊謙吾、一條秀憲
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会