造血幹細胞を維持する微小環境（ニッチ）の形成と作用の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18H03998
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 長澤 丘司 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (80281690)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 43,810千円 (直接経費: 33,700千円、間接経費: 10,110千円); 2021年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円); 2020年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円); 2019年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2018年度: 12,090千円 (直接経費: 9,300千円、間接経費: 2,790千円)
• キーワード: 微小環境 / 組織幹細胞 / 発生・分化 / 再生医学

研究成果の概要

造血幹細胞ニッチとは、造血幹細胞が接着し、その維持に必須の微小環境で、その実体の解明が試みられてきた。研究代表者らは、以前、世界に先駆けて造血幹細胞ニッチの実体を解明し、サイトカインCXCL12を著しく高発現する間葉系幹細胞CAR (CXCL12-abundant reticular) 細胞であることを解明した。本研究により、造血幹細胞の発生に必須の転写因子Runx1と骨芽細胞の発生に必須の転写因子Runx2の両方がCAR細胞で特異的に発現し、CAR細胞が線維芽細胞に変化することを抑制し、造血幹細胞ニッチを維持していることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨髄のCAR細胞は造血幹細胞ニッチを構成し、ニッチ形成に必須で、それぞれ脂肪細胞、骨芽細胞への分化を抑制する転写因子Foxc1、Ebf1/3を特異的に高発現することから、骨髄特異的な細胞系列である。本研究で、CAR細胞が線維芽細胞に変化するのを抑制する転写因子Runx1とRunx2が発見され、CAR細胞が、他の線維芽細胞と異なる性質を持って造血幹細胞ニッチを形成する分子基盤の理解が深められた。また、この成果は、Runx1とRunx2の低下が、様々な造血器腫瘍の予後を悪化させる骨髄線維症の病態形成に関与している可能性を提示し、臨床医学においても重要である。

研究成果

• [雑誌論文] Runx1 and Runx2 inhibit fibrotic conversion of cellular niches for hematopoietic stem cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Omatsu, Shota Aiba, Tomonori Maeta, Kei Higaki, Kazunari Aoki, Hitomi Watanabe, Gen Kondoh, Riko Nishimura, Shu Takeda, Ung-il Chung, Takashi Nagasawa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: in press
• [雑誌論文] A multistate stem cell dynamics maintains homeostasis in mouse spermatogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Toshinori、Jorg David J.、Watanabe Hitomi、Mizuno Seiya、Han Seungmin、Ikeda Tatsuro、Omatsu Yoshiki、Nishimura Keiko、Fujita Miyako、Takahashi Satoru、Kondoh Gen、Simons Benjamin D.、Yoshida Shosei、Nagasawa Takashi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 37 号: 3 ページ: 109875-109875
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109875
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of CXCL12-abundant reticular cells in human adult bone marrow (2021)
  • 著者名/発表者名: Aoki K, Kurashige M, Ichii M, Higaki K, Sugiyama T, Kaito T, Ando W, Sugano N, Sakai T, Shibayama H; HANDAI Clinical Blood Club, Takaori-Kondo A, Morii E, Kanakura Y, Nagasawa T.
  • 雑誌名: Br J Haematol . 巻: x 号: 3 ページ: 659-668
  • DOI: 10.1111/bjh.17396
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of microenvironmental niches for hematopoietic stem cells and lymphoid progenitors - bone marrow fibroblastic reticular cells with salient features (2021)
  • 著者名/発表者名: Omatsu Yoshiki、Nagasawa Takashi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 33 号: 12 ページ: 821-826
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic viral infections persistently alter marrow stroma and impair hematopoietic stem cell fitness (2021)
  • 著者名/発表者名: Isringhausen Stephan、Mun YeVin、Kovtonyuk Larisa、Krautler Nike J.、Suessbier Ute、Gomariz Alvaro、Spaltro Gianluca、Helbling Patrick M.、Wong Hui Chyn、Nagasawa Takashi、Manz Markus G.、Oxenius Annette、Nombela-Arrieta Cesar
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 12
  • DOI: 10.1084/jem.20192070
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Group 2 innate lymphoid cells support hematopoietic recovery under stress conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Sudo Takao、Motomura Yasutaka、Okuzaki Daisuke、Hasegawa Tetsuo、Yokota Takafumi、Kikuta Junichi、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Matsui Takahiro、Motooka Daisuke、Yoshizawa Ryosuke、Nagasawa Takashi、Kanakura Yuzuru、Moro Kazuyo、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 5 ページ: 20200817-20200817
  • DOI: 10.1084/jem.20200817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of VCAM-1 in lymphatic collectors supports dendritic cell entry and rapid migration to lymph nodes in inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Arasa Jorge、Collado-Diaz Victor、Kritikos Ioannis、Medina-Sanchez Jessica Danielly、Friess Mona Carina、Sigmund Elena Caroline、Schineis Philipp、Hunter Morgan Campbell、Tacconi Carlotta、Paterson Neil、Nagasawa Takashi、Kiefer Friedemann、Makinen Taija、Detmar Michael、Moser Markus、Lammermann Tim、Halin Cornelia
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 7
  • DOI: 10.1084/jem.20201413
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CXCR4 in tumor epithelial cells mediates desmoplastic reaction in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Morita, T., Kodama, Y., Shiokawa, M., Kuriyama, K., Marui, S., Kuwada, T., Sogabe, Y., Matsumori, T., Kakiuchi, N., Tomono, T., Mima, A., Ueda, T., Tsuda, M., Yamauchi, Y., Nishikawa, Y., Sakuma, Y., Ota, Y., Maruno, T., Uza, N., Nagasawa, T., Chiba, T., and Seno, H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 80 号: 19 ページ: 4058-4070
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-2745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathologic angiogenesis in the bone marrow of humanized sickle cell mice is reversible by blood transfusion. (2020)
  • 著者名/発表者名: Park, S.Y., Matte, A., Jung, Y., Ryu, J., Wilson, A.B., Han, E.Y.A., Liu, M., Carbone, C., Melisi, D., Nagasawa, T., Locascio, J.J., Lin, C.P., Silberstein, L.E.*, and De Franceschi, L.
  • 雑誌名: Blood 巻: - 号: 23 ページ: 2071-2084
  • DOI: 10.1182/blood.2019002227
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Remodeling of light and dark zone follicular dendritic cells governs germinal center responses. (2020)
  • 著者名/発表者名: Pikor, N.B., Morbe, U., Lutge, M., Gil-Cruz, C., Perez-Shibayama, C., Novkovic, M., Cheng, H.W., Nombela-Arrieta, C., Nagasawa, T., Linterman, M.A., Onder, L., and Ludewig, B.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 21 号: 6 ページ: 649-659
  • DOI: 10.1038/s41590-020-0672-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Transient microglial absence assists postmigratory cortical neurons in proper differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hattori, Yu Naito, Yoji Tsugawa, Shigenori Nonaka, Hiroaki Wake, Takashi Nagasawa, Takaki Miyata
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 1631-1631
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15409-3
  • NAID: 120006841707
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulated Expression of the Nuclear Exosome Targeting Complex Component Rbm7 in Nonhematopoietic Cells Licenses the Development of Fibrosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Kiyoharu、Satoh Takashi、Sugihara Fuminori、Sato Yuki、Okamoto Toru、Mitsui Yuichi、Yoshio Sachiyo、Li Songling、Nojima Satoshi、Motooka Daisuke、Nakamura Shota、Kida Hiroshi、Standley Daron M.、Morii Eiichi、Kanto Tatsuya、Yanagita Motoko、Matsuura Yoshiharu、Nagasawa Takashi、Kumanogoh Atsushi、Akira Shizuo
  • 雑誌名: Immunity 巻: 52 号: 3 ページ: 542-556
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2020.02.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Wnt-mediated transformation of the bone marrow stromal cell identity orchestrates skeletal regeneration. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, Y., Nagata, M., Kozloff, K.M., Welch, J.D., Mizuhashi, K., Tokavanich, N., Hallett, S.A., Link, D.C., Nagasawa, T., Ono, W., and Ono, N*.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 11 号: 1 ページ: 332-332
  • DOI: 10.1038/s41467-019-14029-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mesenchymal Niche-Specific Expression of Cxcl12 Controls Quiescence of Treatment-Resistant Leukemia Stem Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Agarwal, P., Isringhausen, S., Li, H., Paterson, A.J., He, J., Gomariz, Á., Nagasawa, T., Nombela-Arrieta, C., and Bhatia, R*.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 26 号: 1 ページ: 123-123
  • DOI: 10.1016/j.stem.2019.11.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mesenchymal stromal cells in bone marrow express adiponectin and are efficiently targeted by an adiponectin promoter-driven Cre transgene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mukohira H, Hara T, Abe S, Tani-Ichi S, Sehara-Fujisawa A, Nagasawa T, Tobe K, Ikuta K.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 11 ページ: 729-742
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz042
  • NAID: 120006872738
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mesenchymal Niche-Specific Expression of Cxcl12 Controls Quiescence of Treatment-Resistant Leukemia Stem Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Agarwal, P., Isringhausen, S., Li, H., Paterson, A.J., He, J., Gomariz, Á., Nagasawa, T., Nombela-Arrieta, C., and Bhatia, R.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 769-784
  • DOI: 10.1016/j.stem.2019.02.018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Niches for hematopoietic stem cells and immune cell progenitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama, T., Omatsu, Y., and Nagasawa, T.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 31 号: 1 ページ: 5-11
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resting zone of the growth plate houses a unique class of skeletal stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi, K., Ono, W., Matsushita, Y., Sakagami, N., Takahashi, A., Saunders, T.L., Nagasawa, T., Kronenberg, H.M., and Ono, N.
  • 雑誌名: Nature 巻: 563 号: 7730 ページ: 7730-7730
  • DOI: 10.1038/s41586-018-0662-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neutrophils instruct homeostatic and pathological states in naive tissues. (2018)
  • 著者名/発表者名: Casanova-Acebes, M., Nicolás-Ávila, J.A., Li, J.L., García-Silva, S., Balachander, A., Rubio-Ponce, A., Weiss, L.A., Adrover, J.M., Burrows, K., A.-González, N., Ballesteros, I., Devi, S., （他5名）, Nagasawa, T., Soehnlein, O., Merad, M., Mortha, A., Ng, L.G., Peinado, H., and Hidalgo, A.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 215 号: 11 ページ: 2778-2795
  • DOI: 10.1084/jem.20181468
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative spatial analysis of haematopoiesis-regulating stromal cells in the bone marrow microenvironment by 3D microscopy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Gomariz, A., Helbling, P.M., Isringhausen, S., Suessbier, U., Becker, A., Boss, A., Nagasawa, T., Paul, G., Goksel, O., Székely, G., Stoma, S., Nørrelykke, S.F., Manz, M.G., and Nombela-Arrieta, C.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 2532-2532
  • DOI: 10.1038/s41467-018-04770-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peripheral PDGFRα+gp38+ mesenchymal cells support the differentiation of fetal liver-derived ILC2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga, S., Hozumi, K., Hirano, K.I., Yazawa, M., Terooatea, T., Minoda, A., Nagasawa, T., Koyasu, S., and Moro, K.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 215 号: 6 ページ: 1609-1626
  • DOI: 10.1084/jem.20172310
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 造血幹細胞と造血を維持する骨髄の微小環境（ニッチ） (2021)
  • 著者名/発表者名: 長澤 丘司
  • 学会等名: 第110回日本病理学会総会
  • 招待講演
• [図書] Bone Marrow Niche (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagasawa
  • 総ページ数: 134
  • 出版者: Springer International Publishing
  • ISBN: 9783030860158